1、心腦血管疾病高危患者抗血小板治療的必要性與安全性,中國人群心腦血管病年齡標(biāo)化死亡率近20年變化(1990 to 2008),2009中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒,西方心血管疾病死亡近年顯著減少,BMJ 2009;339:b3513,老年人死亡,年齡70-79的所有血管疾病死亡,年齡35-69的所有血管疾病死亡,中年人死亡,每千人死亡率，年齡調(diào)整,每千人死亡率，年齡調(diào)整,年齡70-79的所有非血管疾病死亡,年齡35-69的所有非血管疾病死亡,中國仍逐年增加,中國冠脈介入治療例數(shù) vs 心血管疾病死亡率,介入治療大幅上升，心血管死亡卻仍持續(xù)增加!,中國心血管病報(bào)告2005 中國心血管病報(bào)告2007 中華醫(yī)學(xué)會(huì)

2、心血管病分會(huì)介入心臟病學(xué)組. 中華心血管病雜志 1998;26(1):25-9.,10,2000,25000,40000,60000,95912,112580,綜合危險(xiǎn)因素控制對(duì)冠心病死亡減少貢獻(xiàn)最大,N Engl J Med 2007;356:2388-98,治療,風(fēng)險(xiǎn)因素,其它,冠心病死亡減少（%）,美國，1968-76,新西蘭，1974-81,新西蘭，1978-85,美國，1980-90,IMPACT 蘇格蘭，1975-94,IMPACT 新西蘭，1982-93,IMPACT 英格蘭和威爾士，1981-2000,IMPACT 美國，1980-2000,IMPACT 芬蘭，1972-92,

3、IMPACT 芬蘭，1982-97,心腦血管疾病高?；颊?抗血小板治療的必要性,心腦血管疾病高?；颊?高血壓患者 糖尿病患者 合并三項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上的患者,心血管危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂、年齡50歲、吸煙、肥胖、冠心病家族史,10年CVD風(fēng)險(xiǎn),10%,5%,中 危,高危,高血壓本質(zhì)上是血管性疾病,高血壓,高血壓患者其他危險(xiǎn)因素發(fā)生率高,1 Circulation 2006,113:85. 2 Hypertension 2005,45:28. 3 Am J Epidemio,2003,138:442. 4 Am J Manag Care,2004,10:926,高血壓不是一種獨(dú)立的疾病,高

4、血壓是一種多種因素并存的疾病,降壓效果: 有效降低血壓,減少事件,收縮壓降低1012mmHg或舒張壓降低5-6mmHg,腦卒中 3540% 心肌梗死 2025% 心力衰竭 50%,Neal B, MacMahon S, Chapman N. Lancet 2000; 355: 195564.,治療的高血壓患者,即使控制血壓，高血壓患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于常人,Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血壓患者和6810名血壓正常人群，平均隨訪22-23年,冠心病生存,185/114145/89mmHg,146/93mmHg,1.0,0.9,

5、0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,無高血壓患者,P=0.0001,作者認(rèn)為，一些高血壓患者在研究入選時(shí)可能已經(jīng)存在進(jìn)展性的動(dòng)脈粥樣硬化病變,單純降壓的局限,在血壓控制良好的情況下: 高血壓病人發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)仍比年齡匹配的正常血壓者高2倍; 高血壓病人發(fā)生腦中風(fēng)的危險(xiǎn)比年齡匹配的正常血壓者高3倍;,WHS女性健康研究 45歲以上健康女性高血壓人群獲益,N Engl J Med 2005, 352:1295-1304,N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs,HOT 高血壓患者獲益,事件 RR(95%CI) P 主要

6、心血管事件 0.85(0.73-0.99) 0.03 15% 心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36%,0 0.5 1,利于阿司匹林,利于安慰劑,HOT，Lancet,1998,N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo,阿司匹林顯著減少DBP控制良好的HT患者心血管事件,目標(biāo)DBP90mmHg,HOT:亞組獲益人群,*Decrease in cardiovascular events (benefits) or increase in bleedings (risk) per 1,000 patient

7、years,*Number needed to treat to avoid a cardiovascular event (NNT) or to have a major bleed (NNH),肌酐 115 mol/l,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,100,200,300,0,1,2,3,4,5,0,100,200,300,DBP 107mmHg,Absolute Benefit,Absolute Risk,NNT,NNH,Absolute Benefit,Absolute Risk,NNT,NNH,0,1,2,3,0,100,200,SBP 180

8、mmHg,Absolute Benefit,Absolute Risk,NNT,NNH,事件數(shù)/1000病人年,患者(n),患者(n),患者(n),事件數(shù)/1000病人年,事件數(shù)/1000病人年,肌酐增高、基線SBP 180 mmHg、 基線DBP 107mmHg亞組顯著獲益,Circulation. 2008 Jun 10;117(23):3031-8.,糖尿病是一臨床綜合癥,21,聚集的危險(xiǎn)因素促進(jìn)糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生,血脂異常,高血壓,高血糖,高胰島素血癥,促血栓形成因子,Joslin 糖尿病學(xué) 第14版 2007,糖尿病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥,內(nèi)皮細(xì)胞功能受損：由抗凝 致凝 紅細(xì)胞的

9、粘附性增強(qiáng)和變形能力降低 凝血功能增強(qiáng)和纖溶系統(tǒng)功能降低 血小板功能亢進(jìn)：糖尿病血小板活化,糖尿病的血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài),糖尿病是冠心病的等危癥,7年心肌梗死發(fā)生率 (%),非糖尿病患者 (n=1373),糖尿病患者 (n=1059),3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,DM=糖尿??； MI=心肌梗死,Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998;339(4):229-34.,血管再通術(shù)使糖尿病患者獲益并不理想,JAMA. 2005;293:1501-1508,CABG圍 手術(shù)期和 長期存活 率,PCI患者 長期存活 率,PCI患者 再狹窄與 重復(fù)血運(yùn) 重建

10、需要,糖尿病合并冠心病患者的冠脈斑塊特征： 尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計(jì)左冠狀動(dòng)脈主干 血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累 動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差 糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán) 糖尿病患者多存在冠脈負(fù)性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高,Physicians Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35,首次致死性 MI 66,P=0.007,10,20,30,致死性心肌梗死病例數(shù),26,10,安慰劑組 阿司匹林組,首次MI 44,P0.00001,100,200,250,心肌梗死病例數(shù),239,139,安慰劑組 阿司匹林組,10.1,

11、4,心肌梗死發(fā)病率%,5,10,15,安慰劑組,阿司匹林組,糖尿病組首次MI 61%,糖尿病亞組,內(nèi)科醫(yī)師健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs,一級(jí)預(yù)防: 糖尿病患者首次心肌梗死危險(xiǎn)降低61%,*糖尿病亞組,RR 95%CI P 腦卒中 0.83 0.69-0.99 0.04 腦梗死 0.76 0.63-0.93 0.009 腦卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01 腦梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01,女性健康研究, N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs,Womens Health S

12、tudy, N Engl J Med 2005, 352:1295,一級(jí)預(yù)防: 糖尿病患者首次腦梗死危險(xiǎn)降低58%,小劑量阿司匹林顯著降低糖尿病患者致死性心腦血管事件,0.2%,0.4%,0.6%,0.8%,心腦血管事件死亡率.,P=0.0037,0.08 %,0.8 %,JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41. Epub 2008 Nov 9.,J-PAD研究：2539例3085歲無心血管疾病史的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至每日接受81mg或100mg小劑量阿司匹林組或非阿司匹林組，平均隨訪4.37年。,n = 1262,n = 1277,動(dòng)脈粥樣血栓形成 心血管疾

13、病共同的病理過程,事件/后果 不穩(wěn)定性心絞痛 心肌梗死 心血管死亡 缺血性卒中/TIA 周圍動(dòng)脈缺血性疾病,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、血脂異常、年齡50歲、吸煙、肥胖、冠心病家族史,血管內(nèi)皮功能受損 血小板活化聚集,AS:血小板聚集與血栓形成學(xué)說,血小板活化因子(PAF)增多 血小板黏附和聚集于內(nèi)膜 釋放血栓素A2(TXA2),PDGF,TGF-, PF4,PAI 進(jìn)一步引起內(nèi)皮損傷和平滑肌細(xì)胞增生 最終形成動(dòng)脈粥樣硬化,

14、預(yù)防血栓性疾病、降低死亡率-心腦血管疾病高?；颊咦钪匾闹委熌繕?biāo)任重而道遠(yuǎn)！,心腦血管疾病高?；颊?應(yīng)用阿司匹林獲益大于風(fēng)險(xiǎn),阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究回顧,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析,2009 ATT 阿司匹林一級(jí)預(yù)防薈萃分析 再次顯示出阿司匹林的獲益,23,12,非致死性心肌梗死下降23。,嚴(yán)重的血管事件下降12。,2009 ATT薈萃分析顯示即使十年心血管風(fēng)險(xiǎn)僅為5.1%的低?；颊甙⑺酒チ秩钥娠@著獲益,ATT Collaboration. Lancet 2009, 373:1849-1860,阿司匹林一級(jí)預(yù)防獲益為出血風(fēng)險(xiǎn)的兩倍,抗血小板藥物均存在消化道出血風(fēng)險(xiǎn),2001-2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰

15、瘍并出血病例2777例，對(duì)照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731 8.,UGIB*的調(diào)整后相對(duì)危險(xiǎn)比,非ASA的 NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,抑制PGE2合成,粘膜供血 粘液合成 碳酸氫鹽合成,胃粘膜保護(hù)作用,胃粘膜損傷,在胃粘膜堆積,直接毒性作用,阿司匹林緩慢釋放,阿司匹林的不良反應(yīng)機(jī)理,氯吡格雷抑制ADP受體發(fā)揮抗血小板作用,抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子,阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合,氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理,同時(shí),氯吡格雷消化道不良反應(yīng)機(jī)理,氯吡格雷抑制血小板釋放vEGF和PDG

16、F 化療中的vEGF單克隆抗體的應(yīng)用，其主要并發(fā)癥是GI出血 因此，臨床上對(duì)有潰瘍而不能服阿司匹林者投予氯吡格雷的做法是錯(cuò)誤的！,阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率,BMD：英國男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；WHS:女性健康研究,迄今6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究結(jié)果,小劑量阿司匹林增加顱內(nèi)出血嗎？,試驗(yàn) OR (95%CI) 10000名患者治療1年 P 增加/減少的事件數(shù) PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NS BDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NS TPT 1.51(0.25-9.03

17、) +1.2 NS HOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NS PPP 0.67 -1.2 NS WHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS,阿司匹林未增加顱內(nèi)出血發(fā)生率 迄今為止的6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究,BMD：英國男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國際研究；PHS：美國男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；WHS:女性健康研究,小劑量阿司匹林不增加顱內(nèi)出血,崔麗英等，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志2007 年,100mg/d阿司匹林不增加顱內(nèi)出血,300900mg/d阿司匹林增加顱內(nèi)出血,5,10,對(duì)照,阿司匹林100mg/d,7,7.8,5,10,對(duì)照,

18、阿司匹林300-900mg/d,7,7.8,P=0.316,P=0.000,回顧分析1986年1月2003年12月協(xié)和醫(yī)院神內(nèi)住院TIA患者及腔隙性腦梗死患者,顱內(nèi)出血發(fā)生率,顱內(nèi)出血發(fā)生率,阿司匹林與糖尿病患者眼部出血,Chew EY; Archives of Ophthalmology, 1995.113,玻璃體/視網(wǎng)膜前出血發(fā)生率%,0,20,10,30,40,30,32,P=0.48,安慰劑,阿司匹林,3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo,阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)低于其他抗血小板藥物,Lancet. 2009; 374:1967-1974.,對(duì)心?；?/p>

19、者分別給與不同的抗血小板藥物,阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)低于其他藥物,阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn),Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 184960,2009 ATT薈萃分析,6個(gè)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，95000例低危患者，660000患者年,心血管事件(%每患者年),主要冠脈事件,非致死性 心梗,任何嚴(yán)重 血管性事件,缺血性卒中,出血,獲益,風(fēng)險(xiǎn),P0.01,阿司匹林的使用原則,高血壓患者使用阿司匹林,高血壓患者且血壓150/90mmHg，同時(shí)有下列情況之一者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件： 年齡50歲以上 有靶器官損害 糖尿

20、病,靶器官損傷：左室肥厚、IMT厚度、粥樣斑塊、PWV、 踝臂指數(shù)、血肌酐、GFR或肌酐清除率、微量蛋白尿,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí),糖尿病患者使用阿司匹林,糖尿病患者40歲以上，伴有如下1項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件： 早發(fā)冠心病家族史、吸煙 、 高血壓、 白蛋白尿或血脂異常,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí),其他高?；颊呤褂冒⑺酒チ?未來10年心腦血管事件危險(xiǎn)10%的患者或合并下述三項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)服用阿司匹林預(yù)防心血管事件： 血脂異常 吸煙 肥胖 年齡 50歲 早發(fā)心血管病家族史,2010年心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國專家共識(shí),對(duì)于心血管高?；颊撸L期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件的危險(xiǎn)性，但可能增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者應(yīng)認(rèn)真評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡情況，并在必要時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施。,ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比,減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程,潰瘍并發(fā)癥病史 潰瘍?。ǚ浅鲅裕┎∈?胃腸道出血 雙重抗血小板治療 聯(lián)合抗凝治療,檢測(cè)幽門螺桿