1、1,第47章 抗惡性腫瘤藥antineoplastic drugs,2,抗惡性腫瘤藥,惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一,3,抗惡性腫瘤藥,三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療 抗惡性腫瘤藥從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展，包括腫瘤細胞誘導分化劑等 腫瘤內(nèi)科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展,4,第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎(chǔ),5,抗惡性腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源

2、 根據(jù)藥物抗腫瘤作用的生化機制 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性,6,根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)和來源分類,烷化劑 氮芥 環(huán)磷酰胺 抗代謝物 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巰嘌呤 抗腫瘤抗生素 絲裂霉素 博萊霉素 抗腫瘤植物藥 長春堿 喜樹堿 三尖杉堿 雜類,7,長 春 花,長春堿（VLB）及長春新堿（VCR）, 夾竹桃科長春花植物所含的生物堿,8,三尖杉酯堿，三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取得到,9,喜樹堿和羥喜樹堿，從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實提取的生物堿,10,根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類,干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能,11,根據(jù)藥物作用的周期

3、或時相特異性分類,細胞周期非特異性藥物 CCNSA cell cycle nonspecific agents 細胞周期特異性藥物 CCSA cell cycle specific agents,12,抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制,細胞生物學機制 生化機制,13,細胞生物學機制,腫瘤細胞的共同特點 與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活 與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制 藥物作用 誘導腫瘤細胞分化 抑制腫瘤細胞增殖 誘導腫瘤細胞凋亡,14,腫瘤的三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象） 增殖細胞群 生長比率 處于G0期的細胞：復發(fā)根源 無分裂增殖能力的細胞：無害,15,增殖細胞群：按指數(shù)進行分裂

4、增殖細胞群 生長比率 growth fraction，GF 處于按指數(shù)進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率 GF值越大，對藥物的反應越敏感（如白血病） 小 不敏感 實體瘤,17,周期非特異性藥物 CCNSA,能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞，如烷化劑、抗腫瘤抗生素等 CCNSA對惡性腫瘤細胞的作用較強，能迅速殺死腫瘤細胞 劑量反應曲線接近直線，在機體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加,18,周期特異性藥物 CCSA,僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細胞不敏感，如作用于S期的抗代謝藥物，作用于M期細胞的長春堿類 CCSA對腫瘤細胞的作用較弱，需要

5、一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用 劑量反應曲線是一條漸進線，即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應不再增加,20,根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類,干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能,21,1. 干擾核酸生物合成的藥物,藥物的化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，稱抗代謝藥 屬作用于S期的CCSA,22,1. 干擾核酸生物合成的藥物,（）二氫葉酸還原酶：甲氨蝶呤 （）胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶 （）嘌呤核苷酸互變：巰嘌呤 （）核苷酸還原酶：羥基脲 （） DNA多聚酶：阿糖胞苷,23,2. 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,烷化劑

6、所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害 屬CCNSA 氮芥 環(huán)磷酰胺,24,2. 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,破壞DNA的鉑類配合物 順鉑 破壞DNA的抗生素類 絲裂霉素 博萊霉素 抑制拓撲異構(gòu)酶 喜樹堿類 屬CCNSA,25,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥物,嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成 屬CCNSA 放線菌素 多柔比星,26,4. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,微管蛋白活性抑制藥

7、與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成 屬CCSA，作用于M期 長春堿 長春新堿 紫杉醇,27,4. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,干擾核蛋白體功能 抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解 屬CCNSA 三尖杉酯堿,28,4. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,影響氨基酸供應的藥物 可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應，生長受抑制 L-天門冬酰胺酶,29,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,雌激素類 前列腺癌 雄激素類 晚期乳腺癌 他莫昔芬 雌激素受體部分激動劑，為抗雌激素藥 糖皮質(zhì)激素類 急淋、惡性淋巴瘤,30,抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應用,1. 從細胞增殖動力學考慮 2.從藥物作用機制考慮 3.從藥

8、物毒性考慮 4.從藥物抗瘤譜考慮,31,1. 從細胞增殖動力學考慮,增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用CCNSA，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期，繼而用CCSA殺死之 增長快的腫瘤，先用CCSA，再用CCNSA,32,2. 從藥物作用機制考慮,不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用,33,3. 從藥物毒性考慮,多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效,34,4. 從藥物抗瘤譜考慮,胃腸道腺癌：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等 鱗癌：博來霉素、甲氨蝶呤等 肉瘤：環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等,35,抗惡性腫瘤藥的毒性反應,近期毒性 共有的：出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等 特有的：出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，累及重要臟器 遠期毒性 見于長期生存的患者，包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸,36,復習思考題,1. 按抗腫瘤