1、1,.,腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-Angiotensin System Inhibitors,2,.,血管緊張素原angiotensinogen,血管緊張素I angiotensin I,RAS,激肽釋放酶,激肽原,緩激肽,失活肽,腎素血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system RAS）,血管緊張素II Angiotensin II （Ang II）,腎素,糜蛋白酶 chymase,ACE（激肽酶II）,3,.,腎素血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System，RAS） 激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（ Kallikrein-Kinin System

2、，KKS）,4,.,在許多組織如心臟、血管、腦、腎等組織中也發(fā)現(xiàn)有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶mRNA的表達(dá)，提示尚存在局部組織的腎素血管緊張素系統(tǒng)。,局部組織的腎素血管緊張素系統(tǒng),局部組織的RAS對(duì)組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。,5,.,（一）對(duì)血管、血壓的影響 （二）對(duì)心臟的影響 （三）對(duì)腎臟的影響 （四）對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響,腎素血管緊張素系統(tǒng)的功能,6,.,（一）對(duì)血管、血壓的影響 Ang能增加外周血管阻力，升高血壓:,直接收縮血管平滑肌 易化外周交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞 促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),Ang經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌

3、細(xì)胞的肥大與增生。,7,.,（二）對(duì)心臟的影響,正性肌力和正性頻率作用,心肌細(xì)胞產(chǎn)生的Ang以自分泌方式，直接作用于心肌AT1受體，產(chǎn)生正性肌力作用，或通過(guò)旁分泌方式，促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。,8,.,2.致心肌肥厚與重構(gòu),通過(guò)肌醇磷脂信使系統(tǒng)，可促進(jìn)癌基因c-Fos, c-myc的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成，促使心肌肥大。,局部產(chǎn)生的Ang經(jīng)AT1受體介導(dǎo):,（二）對(duì)心臟的影響,9,.,2.致心肌肥厚與重構(gòu),促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增生，使其DNA及蛋白質(zhì)合成增加，纖維粘連蛋白基因上調(diào)。,Ang促進(jìn)基因重組，使心肌胚胎型基因表達(dá)增強(qiáng)。,局部產(chǎn)生的Ang經(jīng)AT1受體介導(dǎo):,10

4、,.,（三）對(duì)腎臟的作用 使腎小球入球、出球小動(dòng)脈收縮，降低腎血流量 低濃度時(shí)，可增加近曲小管對(duì)鈉離子的重吸收；高濃度則抑制 引起腎小球血管增生重構(gòu),11,.,（四）對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響,促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用，促使心肌肥厚重構(gòu),醛固酮分泌,保鈉排鉀，水鈉潴留，血容量、血壓,12,.,激活,興奮,分解,激肽釋放酶激肽系統(tǒng)（KKS）,激肽B2受體,激肽酶（ACE）,激肽釋放酶,失活肽,緩激肽,磷脂酶C,IP3、Ca2+,NO合酶、磷脂酶A2興奮,NO、PGI2,舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構(gòu),激肽原,13,.,14,.,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 抑制藥 Angiotensin C

5、onverting Enzyme Inhibitors ACEI,15,.,明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓 不引起反射性心率加快 不易產(chǎn)生耐受性,1.降壓作用,16,.,2.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 擴(kuò)張動(dòng)靜脈，外周阻力 減少醛固酮分泌，血容量 ，血壓 特點(diǎn)： 對(duì)正常人，不影響心排出量 對(duì)慢性心功能不全者，可降低心前后負(fù)荷，改善心功能。 可增加心、腦、腎血流量,17,.,3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,減少氧自由基產(chǎn)生 抑制bradykinin降解 促進(jìn)NO及PGI2生成,促進(jìn)LDL的氧化及巨噬細(xì)胞功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移,高血壓、心力衰竭、 動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。

6、延緩其動(dòng)脈粥樣 硬 化病變的進(jìn)程。,逆轉(zhuǎn),18,.,降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷 減少Ang的生成，抑制Ang對(duì)心肌及血管平滑肌細(xì)胞的促增生作用 減輕aldosterone的促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用,4.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu),19,.,4.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu),逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達(dá)13 改善心臟的收縮和舒張功能 增加冠狀動(dòng)脈血流量,降低動(dòng)脈壁中層的厚度 增加動(dòng)脈的順應(yīng)性 改善組織的血流動(dòng)力學(xué),20,.,5.對(duì)腎臟的保護(hù)作用,擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。 抑制腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚，防止或減輕腎小球硬化病變。,21,.,6. 對(duì)胰島素敏感性的影

7、響 增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏 感性。實(shí)驗(yàn)表明此作用可能和緩激肽 B2 受體有關(guān)。,22,.,降壓作用 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 阻止心血管病理性重構(gòu) 對(duì)腎臟的保護(hù)作用 對(duì)胰島素敏感性的影響,【藥理作用】,23,.,Zn2+,H,+,ACE,captopril,抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性,ACEI 的作用及機(jī)制,24,.,ACEI的降壓機(jī)制,ACE,腎素血管緊張素系統(tǒng) （renin-angiotensin system,RAS),ACEI,激肽釋放酶激肽系統(tǒng) （kallikrein-kinin system,KKS),25,.,抑制循環(huán)及局部組織中的ACE

8、 減少緩激肽的降解 抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 清除自由基和抗氧化作用,ACEI 的作用機(jī)制, ,26,.,抑制循環(huán)中ACE,Ang和醛固酮濃度降低,血管擴(kuò)張和血容量降低,局部組織中的ACE,用ACEI初期,降低血壓 心臟負(fù)荷 減輕,1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE,27,.,血管緊張素I angiotensin I,ACE,血管緊張素原angiotensinogen,使血管擴(kuò)張 醛固酮分泌減少 逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),血管緊張素II Angiotensin II （Ang II）,長(zhǎng)期應(yīng)用,ACEI,AT1,1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE,降低血壓 心臟負(fù)荷 減輕,28,.,激肽原,緩激肽,失活肽,A

9、CE（激肽酶II）,激肽釋放酶,PLA,PLC,NO,擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集,前列環(huán)素,ACEI,2. 減少bradykinin的降解,降低血壓 心臟負(fù)荷 減輕,29,.,通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,3. 抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,減弱Ang對(duì)突觸前膜AT受體的作用,減少去甲腎上腺素釋放,ACEI,降低血壓 心臟負(fù)荷 減輕,30,.,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保護(hù)心肌缺血再灌注損傷,減慢NO降解,血管擴(kuò)張,減少氧自由基(O2-)產(chǎn)生,減少Anga的生成,4. 清除自由基和抗氧化作用,降低血壓 心臟負(fù)荷 減輕,31,.,【臨床應(yīng)用】,高血壓 充血性心力衰竭與心肌梗死 腎病糖尿

10、病腎病,32,.,適用于各型高血壓 對(duì)腎性、原發(fā)性高血壓均有效 對(duì)高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好 對(duì)高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效好 對(duì)老年性高血壓療效好,【臨床應(yīng)用】,33,.,【的降壓作用特點(diǎn)】,不加快心率，不減少心排血量 不引起電解質(zhì)紊亂 不引起糖、脂代謝改變 無(wú)體位性低血壓 無(wú)鈉水潴留、無(wú)耐受性 降低腎血管阻力，增加腎血流量 逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu) 可引起干咳、高血鉀、低血鋅,34,.,【不良反應(yīng)】,干咳 血管神經(jīng)性水腫 高鉀血癥 皮疹、味、嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)等,35,.,【禁忌證】 妊娠 高鉀血癥 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄,.,36,(三). 常用AC

11、E抑制藥,37,.,卡托普利 Captopril,第一個(gè)用于臨床口服有效的含巰基 ACE 抑制藥。一、藥理作用: 1.在體內(nèi)和體外均能抑制ACE。除阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII外，也減少bradykinin的降解。使血中的bradykinin濃度增加，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降。 2.能降低腎血管阻力，增加腎血流量。 3.能較好地維持其他一些重要器官的血流量，對(duì)脂質(zhì)代謝及血中尿酸均無(wú)明顯影響。,38,.,三、臨床應(yīng)用 1.高血壓: 可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。 2.充血性心力衰竭: 是有效和安全的治療充血性心力衰竭的藥物，能降低充血性心力衰竭病人的病死率。,卡托普利 Captopri

12、l,39,.,三、臨床應(yīng)用 3.心肌梗死: 卡托普利對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普利能改善心功能和降低病死率。 4.糖尿病性腎病： 是 FDA 唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的 ACE 抑制藥。大量臨床報(bào)道已肯定此療效。,40,.,依那普利 Enalapril,特點(diǎn)： 1. 強(qiáng)效：對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)約10倍。 2. 長(zhǎng)效：作用出現(xiàn)緩慢，但維持24小時(shí)以上。 3.緩效：前藥，在體內(nèi)水解為二羧酸的形式起效，口服后46小時(shí)作用達(dá)高峰。,41,.,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blocker

13、s,常用藥 氯沙坦 losartan 維沙坦（纈沙坦）valsartan 伊白（厄貝）沙坦 irbesartan 坎地沙坦 candesartan,42,.,藥理作用 降壓作用緩慢、強(qiáng)大而持久 逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu) 具有腎臟保護(hù)作用,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,43,.,既可阻斷由ACE生成的Ang，也可阻斷由糜蛋白酶生成的Ang所產(chǎn)生的作用；對(duì)Ang作用拮抗更完全。 選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,特點(diǎn)：,44,.,AT1受體阻斷藥通過(guò)特異性與A

14、T1結(jié)合而阻斷Ang的作用 舒張血管，降低外周阻力 逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu) 增加腎血流量，保護(hù)腎功能,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,機(jī)制,45,.,臨床應(yīng)用 適用于 ACEI致咳嗽的高血壓患者 伴心力衰竭的高血壓病人,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,46,.,禁忌癥 妊娠 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄 高鉀血癥,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,47,.,不良反應(yīng) 少而且輕 可見(jiàn)眩暈 高鉀血癥,血管緊張素受體阻斷藥 angiotensin receptor blockers,48,.,氯沙坦 Losartan,藥理作用特點(diǎn)： 1. 高親和力： 它對(duì)特異性的血管緊張素結(jié)合部位具有高度親和力。IC50 均在nmol/L范圍。 2.高選擇性：對(duì)AT1AT2 30000倍 3.高特異性：高達(dá)10umol/L對(duì)其他激素受體無(wú)親和力。,49,.,氯沙坦 Losartan,藥理作用 1.降血壓 選擇性阻斷AT1受體，阻滯血