1、Chapter 5第五章,有機(jī)合成基礎(chǔ)及綠色合成,有機(jī)合成基礎(chǔ)（）,1、概述 1.1 有機(jī)合成的意義 1.2 有機(jī)合成基本要求 2、有機(jī)合成設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容 3、有機(jī)合成路線設(shè)計(jì),有機(jī)合成基礎(chǔ)主要內(nèi)容,有機(jī)化學(xué)的三大領(lǐng)域 天然有機(jī)：天然產(chǎn)物的分離、鑒定、和結(jié)構(gòu)的測(cè)定; 物理有機(jī)：用物理化學(xué)的方法來(lái)研究有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)機(jī)理等問(wèn)題; 有機(jī)合成：,1.概述,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單 基本有機(jī)原料,結(jié)構(gòu)復(fù)雜 目標(biāo)化合物,1.1 有機(jī)合成的意義,（1）有機(jī)合成含義,將結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉的原料,通過(guò)一系列有機(jī)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有用的化合物的過(guò)程，稱為有機(jī)合成。,(2) 有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)研究的基礎(chǔ),每合成一類新化合

2、物，隨之開(kāi)辟了一類新的 研究領(lǐng)域；,巴基球巴基球化學(xué)（碳納米管，碳納米球） （C60，C70）,冠醚的合成冠醚化學(xué),（3）有機(jī)合成是改造世界的工具,人工合成自然界中存在或不存在的人類需要的化合物。,尿素的合成 （1828年，德國(guó)化學(xué)家 Wohler）,新藥開(kāi)發(fā),平均6000個(gè)新化合物，才能找到一個(gè)真正成為新藥的化合物；,青霉素,1929年A. Fleming發(fā)現(xiàn) 1945年確定結(jié)構(gòu) 1957年J. C. Sheeman合成,托品酮-Tropinone (顛茄酮)， 阿托品等醫(yī)藥中間體。,Willstatter 1896年 21步 總產(chǎn)率0.75 1915年 Noble 獎(jiǎng),合成結(jié)構(gòu)獨(dú)特分子,十

3、二面體烷C20,Paquette 1982年合成,富勒烯 籠狀碳環(huán)（分子中無(wú)H）化合物,WoodWard . R . B : Vitamin B12 VB12 (1973),重要天然化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)和合成。,K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成,復(fù)雜天然化合物的總合成 代表了有機(jī)合成的最高水平 多位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者都是復(fù)雜天然化合物總合成的大師: 如：Fischer Emil(1902) :葡萄糖和嘌呤衍生物； Woodward R. B. (1965) : Vitamin B12 VB12 (1973) Erythonoli

4、de (紅霉素A) (1981),許多結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物都已相繼被合成，像?？顾?分子中含68個(gè)手性中心！)，都能立體選擇性合成 (1994 . Y . Kishi)，為有機(jī)化學(xué)工業(yè)，制藥工業(yè)提供各種性能和用途的新產(chǎn)品。,1.2 有機(jī)合成基本要求,1. 原料便宜易得、無(wú)毒、低毒、反應(yīng)條件溫和，操作步驟少，簡(jiǎn)便； 2. 每步轉(zhuǎn)化率高，選擇性大，副反應(yīng)少，產(chǎn)物易分離； 3. 過(guò)程安全，污染小。,一個(gè)好的，合理的合成路線應(yīng)滿足下列要求：,增長(zhǎng)碳鏈的方法 縮短碳鏈的方法 形成碳環(huán)的方法 碳架重排,2.有機(jī)合成設(shè)計(jì)中考慮的相關(guān)因素,碳架的建立,合成指定結(jié)構(gòu)的化合物,碳骨架 功能團(tuán)種類和位置 分子構(gòu)型

5、,2.1 碳架的建立,2.1.1碳鏈的增長(zhǎng) 從反應(yīng)機(jī)理上分三類 自由基反應(yīng)： 太活潑，難于定向控制 合成少應(yīng)用 離 子 反 應(yīng) ： 電子受體 電子給體 （親電） （親核） 協(xié) 同 反 應(yīng) ： 環(huán)加成的重要方法。,（1）烴化反應(yīng) 活潑亞甲基烴化：丙二酸酯、-酮酸酯、 -二酮 。,按反應(yīng)類型分：,單官能團(tuán)化合物烴化：醛、酮、酸、酯、腈 等的-氫活潑,但酸性 小，需強(qiáng)堿；醛酮化合 物通過(guò)烯胺實(shí)現(xiàn)。,C4H9MgBr RCH=CHMgBr phMgX R2CuLi RC三C- +MgX +Na,官能團(tuán)化合物與金屬有機(jī)化合物的反應(yīng)：格氏試劑、有機(jī)鋰等與重鍵間的反應(yīng)。,雷佛爾馬斯雷反應(yīng)：-鹵代酯、鋅粉、醛

6、酮間的反 應(yīng)。 邁克加成反應(yīng)：,-不飽和羰基化合物與含 活潑-氫化合物間的反應(yīng)。 偶聯(lián)反應(yīng)：金屬有機(jī)化合物與鹵代烴，烏 爾曼反應(yīng)等。 芳烴親電取代反應(yīng)：,（2）縮合反應(yīng) 羥醛（酮）縮合 鉑金反應(yīng) 曼尼奇反應(yīng) 克腦文蓋爾反應(yīng) 酯縮合反應(yīng),（1）親核取代,具體用于形成新的CC鍵的反應(yīng),（2）負(fù)碳離子對(duì)羰基的親核加成,(3)芳環(huán)上的親電取代,增加一個(gè)C,增加二個(gè)C,乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯,從碳數(shù)增長(zhǎng)的個(gè)數(shù)分：,任意增長(zhǎng),（1）氧化反應(yīng) 碳碳重鍵氧化： 芳烴側(cè)鏈氧化： 鄰位二醇、二酮、羥基酮的氧化： 鹵仿反應(yīng)：,2.1.2 碳鏈的縮短,鹵仿反應(yīng) 烯的氧化 酮的氧化,（3）重排反應(yīng),霍夫曼酰胺重排,

7、（2）脫羧反應(yīng) 酮酸脫羧 丙二酸脫羧 特殊結(jié)構(gòu)的脫羧酸,2.1.3 成 環(huán),（1）小環(huán)的合成(三、四元環(huán)),(a)分子內(nèi)的烷基化,X=鹵代物或磺酸鹽離子；Y=-CN、-COR、-COOR,(b)卡賓對(duì)烯的加成,(c)2+2環(huán)加成,(2)普通環(huán)（五、六元環(huán)） (a)付-克?；?(b)狄克曼反應(yīng)（分子內(nèi)酯縮合),(c)分子內(nèi)酯縮合,(e)麥克爾反應(yīng)（Michael反應(yīng)）,(d) Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）,(F),大環(huán)聯(lián)姻縮合（酮醇縮合反應(yīng)） 二元酯在金屬鈉作用下進(jìn)行分子內(nèi)縮合生成環(huán)酮醇。,(3)、形成七元環(huán)以上的大環(huán)方法,(G) Pinacol重排,六元環(huán)擴(kuò)環(huán)反應(yīng),分子內(nèi)羥醛縮合，

8、酯縮合,乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意環(huán),Beckmann重排,2.2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能團(tuán),A.官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換,在骨架改變的同時(shí)在指定位置引入官能團(tuán)，但時(shí)常需要官能團(tuán)的引入、消去和相互轉(zhuǎn)變。,(1). 氧化程度相同的官能團(tuán)可通過(guò)取代反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化：,(2)氧化程度不同的可通過(guò)氧化還原反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化,(3)形成叁鍵,(4)形成雙鍵,B.官能團(tuán)的引入與消除,引入：, 碳鹵鍵的形成, 碳氧鍵的形成 a醇 COH,bArOH 異丙苯氧化法；氯苯水解法；磺化堿 熔法；重氮鹽水解法。,c醚 COC,d醛、酮 偕（xie)二鹵代烴水解 烴的氧化 芳烴的?；?醇的脫氫或氧化 羧酸的還原 乙

9、酰乙酸乙酯合成酮類,e羧酸 腈的水解 格氏試劑與CO2作用，水解 醛、醇、取代芳烴、烯烴的氧化 羧酸衍生物的水解 甲基酮的氧化（鹵仿反應(yīng)） 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯合成羧酸,官能團(tuán)的消除 取代芳烴（SO3H，N2+） 羰基（還原亞甲基） A.KishnerWolff黃嗚龍反應(yīng) : NH2NH2, EtOH/KOH, 180 B.Clemmensen 還原法: ZnHg，濃HCl 羥基（脫水、加氫）,增長(zhǎng)碳鏈的方法 縮短碳鏈的方法 形成碳環(huán)的方法,有機(jī)合成設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容：,2.1 碳架的建立,復(fù)習(xí)：,2.2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能團(tuán),2.3 選擇性控制,2.3 有機(jī)合成反應(yīng)中的選擇

10、性控制,選擇性,化學(xué)選擇性,區(qū)域選擇性,立體選擇性,幾何異構(gòu)體形成的選擇性,分子手性結(jié)構(gòu)形成的選擇性,反應(yīng)的選擇性是指一個(gè)反應(yīng)可能在底物的不同部位或方向進(jìn)行，而形成幾種產(chǎn)物時(shí)的選擇程度。,2.3.1 化學(xué)選擇性控制,化學(xué)選擇性是指反應(yīng)試劑對(duì)反應(yīng)物中不同官能團(tuán)或處于不同環(huán)境的相同官能團(tuán)中的某個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)的程度。,控制化學(xué)選擇性,選擇反應(yīng)條件 選擇試劑 保護(hù)基的應(yīng)用 基團(tuán)活化技術(shù)的應(yīng)用,（1）選擇反應(yīng)條件,（2）選擇試劑,Fe/HCl,（3）保護(hù)基的應(yīng)用,保護(hù)應(yīng)用的條件：,容易引入被保護(hù)的分子中，且不影響其它部位 的反應(yīng)性； 保護(hù)基團(tuán)相對(duì)穩(wěn)定,與被保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)能 經(jīng)受住所要發(fā)生反應(yīng)的條件； 可

11、在不破壞分子其他部分的條件下除去；在后 續(xù)反應(yīng)中，與被保護(hù)基形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,容易除去 保護(hù)基。,引入保護(hù)基是提高化學(xué)選擇性的方法！,常見(jiàn)化合物的保護(hù)方法：,A、醇（酚）:醇羥基變成醚（或酯）來(lái)保護(hù),酚羥 基變成苯甲醚來(lái)保護(hù)。,(1)成醚,(2)成酯,(3)縮醛化,二氫吡喃,四氫吡喃基醚,B、胺,轉(zhuǎn)化成鹽 轉(zhuǎn)化成酰胺 轉(zhuǎn)化成亞胺,C、醛（酮）：通過(guò)縮醛（或酮）來(lái)保護(hù),D、羧酸,例1：完成下列轉(zhuǎn)變,例2：由HOCH2CCH合成HOCH2CCCOOCH3,(4) 基團(tuán)活化技術(shù)的應(yīng)用,將反應(yīng)活性低的基團(tuán)轉(zhuǎn)化成具有相同功能反應(yīng)活性高的基團(tuán)。,如：多肽的合成中，常采用將羧基活化，氨基保護(hù)方法，以降低反應(yīng)溫度

12、，防止酰胺鍵氨解，提高化學(xué)選擇性。,活化劑： 1-羥基苯并三唑 （HOBT）， N,N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC),2.3.2 區(qū)域選擇性控制,區(qū)域選擇性是指在一個(gè)反應(yīng)中試劑作用于底物可能有兩種或多種取向，生成兩種或多種構(gòu)造（位置）異構(gòu)體，但反應(yīng)產(chǎn)物卻以一種構(gòu)造（位置）異構(gòu)體為主的反應(yīng)為區(qū)域選擇性反應(yīng)。,控制區(qū)域選擇性,選擇反應(yīng)條件 選擇試劑 動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)控制 導(dǎo)向基團(tuán)的應(yīng)用,（1）選擇反應(yīng)條件,（2）選擇反應(yīng)試劑,5%,95%,98%,2%,氫溴酸,溴化氫,（3）動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)控制,(主要產(chǎn)物),(主要產(chǎn)物),(4) 導(dǎo)向基團(tuán)的應(yīng)用,常用導(dǎo)向基：NH2，SO3H,例1：完成下列轉(zhuǎn)變,活

13、化導(dǎo)向 鈍化導(dǎo)向 位阻導(dǎo)向,A、活化導(dǎo)向,B、鈍化導(dǎo)向,例2：完成下列轉(zhuǎn)變,C、位阻導(dǎo)向,(封閉特定的位置來(lái)向?qū)?,例3：完成下列轉(zhuǎn)變,2.3.3 立體選擇性控制,同一反應(yīng)物在相同的條件下與同一試劑反應(yīng)，得到不同的立體異構(gòu)體的產(chǎn)物時(shí)，其中一種立體異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，稱為立體選擇性，這種反應(yīng)稱為立體選擇性反應(yīng)。,(主要產(chǎn)物),(主要產(chǎn)物),A、取代：,（1）選擇試劑,B 、消除反應(yīng),順式消除,C、加成反應(yīng),內(nèi)消旋體,一對(duì)對(duì)映體,說(shuō)明： 立體專一性反應(yīng)必然是立體選擇性反應(yīng)，但立體選擇性反應(yīng)不一定立體專一性反應(yīng)。,不同立體異構(gòu)體的底物，在相同條件下與同一試劑反應(yīng)，分別得到不同的立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。這種反應(yīng)稱

14、為立體專一性反應(yīng)。,（2）手性合成,反應(yīng)物分子的一個(gè)對(duì)稱結(jié)構(gòu)單元，用一個(gè)試劑轉(zhuǎn)化成一個(gè)不對(duì)稱的結(jié)構(gòu)單元，產(chǎn)生不等量的對(duì)映體的反應(yīng)，稱為不對(duì)稱合成，又稱為手性合成。,不對(duì)稱反應(yīng)效率表示： A.用產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量百分?jǐn)?shù)ee表示,B. 用產(chǎn)物光學(xué)純度OP表示,催化加氫,手性試劑,(S)-(-)-2,2-雙二苯基膦基-1 ,1-聯(lián)萘,(S)-(-)-2,2-BINAP,J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 516-517,練習(xí)：,（2）,（3）,（4）,由氯苯合成2,6-二硝基苯胺,（5）,（6）,有機(jī)合成設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容：,（1）碳架的建立,小結(jié)：,（2）在分子骨架特定位置上引入所

15、需的官能團(tuán),（3）選擇性控制,化學(xué)選擇性控制 區(qū)域選擇性控制 立體選擇性控制,1. 化學(xué)選擇性控制,2. 區(qū)域選擇性控制,3. 立體選擇性控制,（1）選擇反應(yīng)條件,（2）選擇試劑,（3）保護(hù)基的應(yīng)用,（4）基團(tuán)活化技術(shù)的應(yīng)用,（1）選擇反應(yīng)條件,（2）選擇反應(yīng)試劑,（3）動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)控制,選擇性控制,(4) 導(dǎo)向基團(tuán)的應(yīng)用,（2）手性合成,（1）選擇試劑,3、有機(jī)合成路線設(shè)計(jì),3.1 逆合成分析 3.2 一些重要類型的化合物的拆開(kāi)法 3.3 合成路線的選擇 3.4 典型合成舉例,3.1 逆合成分析,兩種分析方法,順合成分析： 原料中間物目標(biāo)分子,逆合成分析： 目標(biāo)分子中間物原料,合成子是指在

16、逆合成分析中，通過(guò)逐步切割使目標(biāo)分子分解為簡(jiǎn)單的、并非實(shí)際存在的、概念性的結(jié)構(gòu)單元。,合成子：,目標(biāo)分子（TM）：,（1）基本術(shù)語(yǔ),合成子與反應(yīng)物和試劑不同，它不一定是穩(wěn)定的化學(xué)實(shí)體，而通常是不穩(wěn)定的離子或自由基碎片。但它們都有對(duì)應(yīng)的、帶有各種官能團(tuán)的、能在合成中發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)物和試劑，這些與合成子相對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物和試劑稱為合成等效劑。,等效試劑,合成子,合成子,等效試劑,等效試劑,目標(biāo)分子（TM）,連接（con）：,重排（rearr）：,切斷（dis）：,官能團(tuán)轉(zhuǎn)化（三種方式）：,官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化（FGI）：,官能團(tuán)消除（FGR）：,官能團(tuán)添加（FGA ）：,（2）切斷策略,（a）優(yōu)先在官能團(tuán)處

17、切割,（b）在雜原子處切割,（c）利用分子的對(duì)稱性切割,（d）添加輔助官能團(tuán)后再切割,（e）將目標(biāo)分子逆推到適當(dāng)階段后再切割,（f）在支鏈多處切割,B 合理，a 不合理,b優(yōu)于a,有消除副反應(yīng),3.2.1 1，2 雙官能團(tuán)化合物,3.2 一些重要類型的化合物的拆開(kāi)法,羥基羰基化合物的拆開(kāi),例,的逆合成分析,分析,3.2.2 1，3 雙官能團(tuán)化合物,(1)羥基羰基化合物,(2),不飽和羰基化合物,(3) 1，3二羰基化合物,?；噭?提供-H的化合物,分析,3.2.3 1，4 雙官能團(tuán)化合物,1，4二羰基化合物,分析,3.2.4 1，5二羰基化合物的拆開(kāi)（Michael加成）,3.2.5 1，6

18、 雙官能團(tuán)化合物,1,6-二羰基化合物,二羰基連接,分析,3.3 合成路線的選擇（自學(xué)內(nèi)容）,（1）匯聚式合成法優(yōu)先,直線式反應(yīng),總效率：,從生產(chǎn)實(shí)踐方面考慮：,匯聚式反應(yīng) 總效率：,匯聚式反應(yīng) ：,（2）反應(yīng)次序合理安排,多步反應(yīng)，反應(yīng)次序安排遵循下列原則：,產(chǎn)率低的盡可能安排在前面（省反應(yīng)產(chǎn)物，成本低）； 難反應(yīng)的盡可能安排在前面； 價(jià)格高的原料盡可能安排在先； 前面的反應(yīng)應(yīng)有利于后面的反應(yīng)。,（3）反應(yīng)條件與實(shí)驗(yàn)操作,反應(yīng)條件是否易控制：平頂式易控制，尖頂式不易控制,最佳條件,最佳條件,效率,效率,總之，合成路線的選擇,對(duì)于一個(gè)化合物可以有幾種合成路線，何種方法優(yōu)越，既要考慮原料的來(lái)源，又要考慮合成路線步驟的多少，以及每步合成的得率，實(shí)驗(yàn)條件的難易。所以一個(gè)合理的路線需要衡量各方面因素，才能最后確定。,（4）合成路線的選擇,逆合成分析，有多種切割方法、形成多種路線，選擇的路線盡可能滿足以上三條。,3.4 合成舉例,（4）,（5）,（6）,（8）,（10）,（11） 以苯及C4以下的有機(jī)物為原料合成,逆合成分析,合成,檢查 從頭到尾檢查反應(yīng)條件是否都標(biāo)出來(lái),（12）以C4以下的有機(jī)物