1、慢性丙型細(xì)小病毒性肝炎，杏林苑楊冬2018.08.28，丙型肝炎主要是經(jīng)由血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV )慢性感染可引起肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC )，嚴(yán)重危害患者健康和生命，社會(huì)、主要內(nèi)容是1c型肝炎的流行病學(xué)2c型肝炎預(yù)防的病原學(xué)4c型肝炎的自然史5c型肝炎的發(fā)病機(jī)制6c型肝炎的檢查診斷方法7c型肝炎的臨床診斷8治療目標(biāo)和抗細(xì)小病毒治療適應(yīng)證9的監(jiān)測(cè)與隨訪，c型肝炎的流行病學(xué)、c型肝炎呈世界性流行，性別、年齡、人種、民族的人群對(duì)HCV有易感性由于HCV感染具有隱匿性，大多數(shù)感染者不知道HCV感染，所以全球確切的慢性丙型肝炎的發(fā)病率尚不清楚。

2、各地抗HCV陽性率有一定差異，男女之間無明顯差異。 HCV lb和2a基因型在我國(guó)很常見。 HCV主要通過血液傳播，主要通過(1)輸血和血液制品、單采血漿輸血細(xì)胞球傳播。 (2)通過破損的皮膚和粘膜進(jìn)行傳播。 這是目前最重要的傳播方式。 包括非一次性物品注射器和針頭的使用、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等。 可引起皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)：剃須刀的共用、牙刷的共用、紋身和耳洞等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。 與HCV感染者性接觸，多種性鐘點(diǎn)工者感染HCV的危險(xiǎn)性很高。丙型肝炎的流行病學(xué)、云同步伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人免疫缺陷病毒(HIV )

3、者，感染HCV的危險(xiǎn)性很高。 抗HCV陽性的母親感染HCV的危險(xiǎn)性約為2%。 母親分娩時(shí)如果是HCV RNA陽性，感染的危險(xiǎn)性達(dá)到4%7%并發(fā)HIV感染的話，感染的危險(xiǎn)性會(huì)增加到20%。 HCV細(xì)小病毒的高載貨量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。 親吻、擁抱、打噴嚏、咳嗽、食物、飲水、餐具和水杯的共用、皮膚破損和其他無血液暴露的接觸不會(huì)傳染HCV。 丙型肝炎的預(yù)防，目前沒有有效的預(yù)防丙型肝炎疫苗。 丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施。 (一)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血者嚴(yán)格執(zhí)行中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法，推進(jìn)無償獻(xiàn)血。 通過測(cè)定血清抗HCV、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT )與HCV RNA，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血者。 (二)通過皮膚和黏膜推進(jìn)安全

4、注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院感染控制規(guī)范和消毒技術(shù)規(guī)范，使用一次性物品注射器。 牙科器械、內(nèi)窺鏡等醫(yī)用器具必須嚴(yán)格消毒。 醫(yī)療從業(yè)者在接觸患者血液和體液時(shí)必須戴手套。 對(duì)靜脈癮君子進(jìn)行心理咨詢和安全教育，勸告戒毒。 不要共用剃刀和牙具，理發(fā)用具、穿刺和刺青等用具要嚴(yán)格消毒。預(yù)防丙型肝炎；(3)預(yù)防性接觸傳播男女同性和多性鐘點(diǎn)工者應(yīng)定期檢查、加強(qiáng)管理。 建議HCV感染者使用避孕套。 應(yīng)該對(duì)青少年進(jìn)行正確的性教育。 (四)母嬰傳播預(yù)防HCV RNA陽性孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時(shí)間，保證胎盤完全性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 (5)高危人群的篩選是根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的丙肝篩

5、選和管理化學(xué)基，進(jìn)行丙肝高危人群的篩選和管理。 丙型肝炎的病原學(xué)，HCV屬于黃細(xì)小病毒科(flaviviridae )肝炎細(xì)小病毒屬(hepacivirus genus )，其染色體組為單株正鏈RNA，約由9.6x103核苷酸組成。 HCV基因容易變異，目前至少分為6個(gè)基因型和多個(gè)子型，按照國(guó)際通用的方法，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，用小寫字母表示基因型(例如1a、2b、3c等)。 HCV基因型與干擾素的治療應(yīng)答有關(guān)，可能對(duì)NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA存在基因型專一性。 HCV是對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感的100 5min或者60 10h，高壓蒸汽和甲醛熏蒸等可以使HCV滅活。丙型肝炎

6、的自然史暴露于HCV1 3周后，在外周血檢測(cè)出了HCV RNA9。 急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，50p%的抗HCV陽性，3個(gè)月后約90%的患者抗HCV陽轉(zhuǎn)。 約50%的急性HCV感染者能自發(fā)清除細(xì)小病毒，多發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后12周以內(nèi)。 持續(xù)6個(gè)月的細(xì)小病毒血癥未清除者為慢性感染，丙型肝炎的慢性化率為55%- 85%。 無論是否清除細(xì)小病毒，抗HCV長(zhǎng)期存在。 丙型肝炎的自然史、HCV相關(guān)HCC的發(fā)生率在感染30年后為13%，主要見于肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化患者，發(fā)展為肝硬化后HCC的年發(fā)生率為24%。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。 肝硬化發(fā)生代償失調(diào)年發(fā)生率為3%4%。 發(fā)生

7、肝硬化時(shí)，十年成活率約為80%，失去代價(jià)時(shí)，十年成活率只有25%。 HCC診斷后第1年，死亡可能性為33%。 丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制、丙型肝炎肝損傷的主要原因是HCV感染后發(fā)生的免疫學(xué)反應(yīng)，其中細(xì)胞球毒性t淋巴細(xì)胞(CTL )起著重要作用。 CTL從其表面t細(xì)胞球接納體中識(shí)別靶細(xì)胞的MHC 1類分子和細(xì)小病毒多肽復(fù)合物，殺傷細(xì)小病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。 丙型肝炎慢性化的反應(yīng)歷程尚不清楚，認(rèn)為是宿主免疫、遺傳易感性和細(xì)小病毒的共同作用的結(jié)果。 HCV可以破壞固有免疫應(yīng)答，其復(fù)制能力超過CD8 T細(xì)胞球的清除能力，容易發(fā)展為慢性感染。 體液免疫對(duì)HCV的保護(hù)和去除很弱。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、(1)HC

8、V血清學(xué)檢測(cè)1抗體檢測(cè)：抗HCV檢測(cè)(化學(xué)發(fā)光免疫分析法CIA或酶催化劑免疫法EIA )可用于HCV感染者的篩選。 對(duì)抗體陽性者進(jìn)一步進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)，判斷是否為丙型肝炎患者。 血清抗HCV滴度越高，檢測(cè)出HCV RNA的可能性越高。 HCV RNA檢查有助于診斷這些個(gè)患者是否感染了HCV。 2抗原檢測(cè)：當(dāng)HCV RNA檢測(cè)條件不足時(shí)，可進(jìn)行HCV核心抗原檢測(cè)，用于慢性HCV感染者的實(shí)驗(yàn)室診斷。 實(shí)驗(yàn)室檢查，(二) HCV RNA、基因型和變異檢查1HCV RNA計(jì)量檢驗(yàn)HCV RNA的計(jì)量檢驗(yàn)，應(yīng)采用PCR擴(kuò)增、靈敏度和精密度高、檢查范圍廣的方法，適用于HCV感染的確認(rèn)、抗細(xì)小病毒治療

9、前基線細(xì)小病毒的載貨量分析、抗細(xì)小病毒治療中和治療后的應(yīng)答評(píng)價(jià)2HCV基因分型HCV基因分型的方法有分子生物學(xué)和血清學(xué)兩種。 HCV基因的分類應(yīng)該在抗細(xì)小病毒治療之前進(jìn)行。 3HCV耐受力相關(guān)基因單劑治療DAA易導(dǎo)致耐受力發(fā)生，目前檢測(cè)耐受力相關(guān)突變型基因的方法有DNA測(cè)序法，包括PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法、下一代深度測(cè)序法、體外型分析法。 4宿主IL28B基因分型：宿主IL28B基因查詢密碼IFN-3，干擾素。 在IL28B基因附近，HCV細(xì)小病毒的自發(fā)清除能力與對(duì)干擾素的應(yīng)答有關(guān)。 在DAA治療方案中，宿主IL28B基因的多態(tài)性與治療應(yīng)答無預(yù)測(cè)價(jià)值。 肝纖維化無創(chuàng)性診斷，目前常用的無創(chuàng)性診斷方法

10、有血清學(xué)和影像學(xué)兩種。 血清學(xué)方法是一個(gè)包含許多臨床指標(biāo)的模型。 其中APRI和FIB-4簡(jiǎn)單易行，但敏感性和專一性不強(qiáng)49。 影像學(xué)方法包括瞬時(shí)彈性影像學(xué)(TE )、聲輻射脈沖影像學(xué)/點(diǎn)剪切波彈性影像學(xué)(ARFI/pSWE )、二維剪切波彈性影像學(xué)(2D-SWE )、核磁共振影像學(xué)(MRE )等。 TE是近年來廣泛使用的一種新的影像學(xué)無創(chuàng)診斷方法，HCV肝纖維化分期診斷可靠，肝硬化診斷更準(zhǔn)確。影像學(xué)診斷，目前常用的影像學(xué)診斷方法為腹部超聲波檢測(cè)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT )和磁核共振(MRI和MR )等，有助于監(jiān)測(cè)慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展，判斷有無肝硬化和并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)和鑒別HCC等占位性病變。

11、、病理學(xué)診斷、肝組織活檢對(duì)丙型肝炎的診斷、炎癥活動(dòng)度和纖維化分期評(píng)價(jià)、療效和預(yù)后判斷等至關(guān)重要。 丙型肝炎的組織病理學(xué)與其他細(xì)小病毒性肝炎相似，有小葉內(nèi)、匯管區(qū)的炎癥等多種病變。 慢性丙型肝炎的病變活動(dòng)和進(jìn)展差異很大，與肝臟酶催化劑學(xué)變化的關(guān)系不密切，肝活檢的意義至關(guān)重要。 可見到不同程度的匯管區(qū)周圍界面炎，匯管區(qū)內(nèi)常見淋巴細(xì)胞絮凝性浸潤(rùn)和淋巴濾泡形成，易見小膽管損傷，常存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成等。 Masaon三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于評(píng)價(jià)肝纖維化的程度。臨床診斷，(1)急性丙型肝炎診斷1流行病學(xué)史：明確就診前6個(gè)月內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、血液制品應(yīng)用史

12、，或有明確的HCV暴露史。 2臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心、右季肋部疼痛等，少數(shù)患者伴有低燒，輕度肝腫大，部分患者脾腫大，少數(shù)患者出現(xiàn)黃疸。 部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。 3實(shí)驗(yàn)室檢查： ALT多表現(xiàn)輕度和中度上升，即使在正常范圍內(nèi)，也有明確的6個(gè)月內(nèi)檢測(cè)出抗HCV和/或HCV RNA陽性結(jié)果的歷史。 HCV RNA常常在ALT恢復(fù)正常之前呈陰性，但也有ALT恢復(fù)正常，HCV RNA持續(xù)陽性的人。 可以診斷出有上述的一、二、三種情況。臨床診斷，(二)慢性丙型肝炎診斷1診斷依據(jù)： HCV感染是否超過6個(gè)月，6月有在先流行病學(xué)史，發(fā)病日期不詳。 抗HCV和HCV RNA陽性、肝組織

13、病理學(xué)檢查符合慢性肝炎。 也可根據(jù)癥狀、生命體征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析診斷。 2病變程度的判定：肝活檢診斷病理學(xué)可判定肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期。 HCV單獨(dú)感染引起重型肝炎的情況極少，HCV通過HIV、HBV等細(xì)小病毒感染、過度飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物可發(fā)展成重型肝炎。 3慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)和綜合征可能由機(jī)體異常免疫應(yīng)答引起，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼眶干燥綜合征、扁平苔蘚、血管球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、b細(xì)胞球淋巴瘤、遲發(fā)性皮膚卟啉病等。 治療目標(biāo)、抗細(xì)小病毒治療的目標(biāo)是消除或減輕HCV、治愈HCV相關(guān)肝損傷、肝硬化、代償衰竭、阻止向肝衰竭或肝癌發(fā)展、改善患者長(zhǎng)期成

14、活率、提高患者生活質(zhì)量。 其中，晚期肝硬化患者的HCV清除可以降低肝硬化的代價(jià)，不能避免HCC的發(fā)生，需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝癌發(fā)生情況的代償失調(diào)肝硬化患者的HCV清除可以降低肝移植的需要， 該部分患者中長(zhǎng)期成活率的影響有待進(jìn)一步探討的肝移植患者移植前抗細(xì)小病毒治療可以改善移植前的肝功能，預(yù)防移植后再次感染，移植后抗細(xì)小病毒治療可提高成活率。 在抗細(xì)小病毒治療適應(yīng)癥、單聚乙烯管乙二醇化干擾素和利巴韋林(PR )治療適應(yīng)癥DAAs上市前，PR方案仍是我國(guó)現(xiàn)階段HCV感染者接受抗細(xì)小病毒治療的主要方案，是云同步所有基因型HCV感染均可應(yīng)用，不治療禁忌癥的患者該方案的治療禁忌證包括絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證。 患

15、者有絕對(duì)禁忌癥時(shí)，應(yīng)探討以直接抗病毒藥物(DAAs )為基礎(chǔ)的方案。 患者有相對(duì)禁忌癥，DAAs藥物難以到手時(shí)，應(yīng)考慮患者年齡、藥物耐受力、其他與HCV感染無關(guān)的疾病嚴(yán)重程度、患者治療意愿、HCV相關(guān)肝病進(jìn)展情況等綜合因素，在全面評(píng)價(jià)是否適用PR方案的基礎(chǔ)上予以考慮。抗細(xì)小病毒治療適應(yīng)癥、治療組： HCVRNA陽性患者，有治療意愿，無治療禁忌癥，均須接受抗細(xì)小病毒治療。 但是，在醫(yī)療資源有限的情況下，必須在考慮患者意愿、患者病情和藥物可用性的基礎(chǔ)上，優(yōu)先治療部分患者。嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化患者、合并HIV、HBV感染、云同步存在其他肝病(如NASH )的患者、作為實(shí)體臟器移植指標(biāo)的移植前HCV感

16、染者，或臟器移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)的患者，有病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，采用適當(dāng)?shù)目辜?xì)小病毒方案治療可以緩解病情，立即受益這部分的患者必須優(yōu)先治療。監(jiān)測(cè)和隨訪(1)、未治療或治療失敗的患者因某些原因未進(jìn)行抗細(xì)小病毒治療，應(yīng)查明未治療的原因及未治療的原因?qū)Ρ透窝准膊∵M(jìn)展的影響。 根據(jù)未治療的具體原因和病情，首先治療對(duì)總體生存最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)癥，尋找抗細(xì)小病毒治療的時(shí)期。 對(duì)于肝硬化失代償和HCC患者，首先應(yīng)該考慮肝移植。 確實(shí)，如果現(xiàn)在不能治療的話，建議用無創(chuàng)傷診斷方式重新評(píng)估、做評(píng)估一年一度肝纖維化的進(jìn)展情況。對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，建議每隔6個(gè)月再次檢查腹部醫(yī)學(xué)超聲和AFP。 對(duì)于以往抗細(xì)小病毒治