1、人工合成抗菌藥,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥,一、概述喹諾酮類(quinolones) 4-喹諾酮母核廣譜、高效、低毒、口服吸收好,喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系,簡(jiǎn)史,第一代:1962年 萘啶酸(nalidixic acid) 抗菌譜窄,口服吸收差,血藥濃度低,AR多,現(xiàn)已淘汰 第二代:1974年 吡哌酸(pipemidic acid) 抗菌活性萘啶酸, 主要用于尿道或腸道感染(G-桿菌) 第三代:1979年 諾氟沙星(norfloxacin) 口服易吸收,分布廣,擴(kuò)大和增強(qiáng)了抗菌活性(G-及G+菌); 第四代:1999年 莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用進(jìn)一步增強(qiáng)（ G-、G+菌及厭氧菌）,諾

2、氟沙星 (norfloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星 (fleroxacin) 依諾沙星 (enoxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 莫西沙星 (moxifloxacin) 加替沙星(Gatiflox

3、acin),常用氟喹諾酮類藥物,喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(一),F,喹諾酮類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(二),洛美沙星,司帕沙星,加替沙星,莫西沙星,抗菌作用,廣譜殺菌 G菌：對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良效 G菌： G-桿菌強(qiáng)大，有些品種對(duì)銅綠假單胞菌有效; 結(jié)核桿菌、支原體、衣原體 厭氧菌有效,作用機(jī)制,抑制DNA回旋酶 G-菌 DNA回旋酶 形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物 抑制DNA回旋酶A亞單位 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV G+菌 其他:誘導(dǎo)DNA錯(cuò)誤復(fù)制 抑制RNA及蛋白合成 抗菌后效應(yīng),喹諾酮類抗菌作用機(jī)制,耐藥性,特點(diǎn)： 耐藥性不斷增加(金葡、腸球菌、大腸/綠膿桿菌等) 本類藥物間交叉耐藥；但

4、與其它藥間無交叉耐藥 耐藥機(jī)制: A亞基改變(基因突變)，與藥物親和力下降 細(xì)菌外膜通透性降低 藥物泵出,體內(nèi)過程,1.吸收：大多數(shù)口服吸收好,金屬離子可降低生物利用度； 2.分布：廣，組織、體液、尿液中濃度高, Vd大，t1/2較長(zhǎng)；部分藥物可透過BBB； 3.消除：培氟沙星主要由肝代謝并通過膽汁排出，氧氟沙 星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形經(jīng)腎排，其他多數(shù)藥物由肝腎雙向消除,臨床應(yīng)用,泌尿生殖道感染 呼吸道感染 腸道感染與傷寒 其他：化膿性腦膜炎，骨骼系統(tǒng)感染 ，皮膚、軟組織、五官及創(chuàng)面感染等,不良反應(yīng),大多輕微，但不能忽視 胃腸反應(yīng) CNS毒性 精神病或癲癇病者不宜使用 過敏反應(yīng) 藥疹、

5、光變態(tài)反應(yīng)等 骨關(guān)節(jié)軟組織損傷 孕婦及兒童不宜使用 其他:肝腎損害、跟腱炎、心臟毒性等,喹諾酮類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng),1992.7 替馬沙星 溶血綜合征自動(dòng)撤消申請(qǐng) 1993.3 洛美沙星 光毒性警告；90年代中期 肌腱炎及腱斷裂警告 1996.12 司帕沙星 光毒性及QTc期間延長(zhǎng)警告, 歐洲 嚴(yán)密遮光的情況下使用 1999.6 曲伐沙星 肝衰 限制使用 1999.10 格帕沙星 QTc間期延長(zhǎng) 自動(dòng)中止開發(fā) 1999.11 克林沙星 光毒性及CNS不良反應(yīng) 中止開發(fā) 1999.12 莫西沙星 QTc期間延長(zhǎng) 警告 2002 加替沙星 血糖不穩(wěn)警告 1993年 左氧氟沙星 至今未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性

6、問題,藥物相互作用,抗酸藥、含金屬離子的藥物 避免合用 茶堿、咖啡因、口服降糖藥 減量（抑制肝代謝） 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥 避免合用或慎用，可增加中樞毒性,二、常用氟喹諾酮類各藥,常見氟喹諾酮類藥動(dòng)學(xué)參數(shù),諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）口服吸收差, F（35%45%），血藥濃度低, 用于腸道感染及泌尿生殖系統(tǒng)感染 環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）廣譜 體外抗菌活性強(qiáng) a.對(duì)綠膿流感軍團(tuán)菌、腸肺炎金葡淋球菌高效，b.對(duì)一些耐藥菌(氨基苷類及三代頭孢耐藥)仍敏感 多數(shù)厭氧菌不敏感；,左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星的左旋體 對(duì)MRSA、表葡、鏈球菌和腸球

7、菌強(qiáng)于環(huán)丙沙星；對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌較強(qiáng)。 不良反應(yīng)低 莫西沙星(moxifloxacin) 第4代 8位引入甲氧基。 在保留原有藥物對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性的同時(shí)，增強(qiáng)了其對(duì)革蘭氏陽性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。 不良反應(yīng)低,第二節(jié) 磺胺類藥（sulfonamides）,概述 20世紀(jì)30年代問世(是最早用于防治全身性感染的合成藥) 40年代各種高效低毒的抗生素陸續(xù)出現(xiàn)，使磺胺類的應(yīng)用范圍受到很大限制 70年代發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶（TMP）增強(qiáng)磺胺類抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺類的臨床地位才有所改善,化學(xué)及分類,磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯磺酰胺,廣譜抑菌劑,磺胺類藥分類,1.用于

8、全身性感染的磺胺藥 短效：磺胺異惡唑（SIZ） 中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲惡唑(SMZ) 長(zhǎng)效：磺胺多辛（SDM） 2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)，磺胺米 隆(SML)，磺胺醋酰(SA),抗菌作用,廣譜、慢效抑菌劑 G菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌，諾卡氏菌 G-菌：腦膜炎球菌,淋球菌,鼠疫桿菌和流感桿菌/大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌等 非典型細(xì)菌:沙眼衣原體 寄生蟲：瘧原蟲，卡氏肺囊菌，弓形蟲等 其他：SML和SD-Ag對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用； SMZ對(duì)傷寒桿菌 無效：立克次體 甚至促生長(zhǎng),抗菌機(jī)制,干擾葉酸代謝： 化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA相似，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)

9、合菌體二氫蝶酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。 注：二氫蝶酸合成酶親和力 膿液及壞死組織、普魯卡因,磺胺類及甲氧芐啶的抗菌機(jī)制,耐藥性,耐藥機(jī)制:(經(jīng)染色體突變或質(zhì)粒介導(dǎo)) 外膜通透性 PABA產(chǎn)生 二氫蝶酸合成酶改變(與藥物親和力) 改變?nèi)~酸合成途徑 注：本藥間交叉耐藥, 但與其它抗菌藥無交叉耐藥。與TMP合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。,體內(nèi)過程,1.治療全身感染藥物 分布廣，蛋白結(jié)合率25%95%，低者如SD易透BBB,CFS中濃度高;主要經(jīng)肝乙?；x；腎排泄(乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出結(jié)晶) 。 2.腸道難吸收藥物 主要隨糞便排出, 在腸內(nèi)釋出

10、磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水楊酸(抗炎),不良反應(yīng) 較多,泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿 多飲水、堿化尿液 過敏反應(yīng) (本藥間交叉過敏) 造血系統(tǒng)反應(yīng) 抑制骨髓造血功能 核黃疸 肝損害 其他 惡心、嘔吐等。,二、常用磺胺類藥物,全身性感染藥物 磺胺嘧啶SD 流腦首選 磺胺甲噁唑SMZ 流腦預(yù)防；泌尿道感染；與TMP合用協(xié)同抗菌。 腸道難吸收藥物 柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制 潰瘍性結(jié)腸炎 外用藥物 磺胺米隆、磺胺嘧啶銀 銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染） 磺胺醋酰 眼科感染,甲氧芐啶(trimethoprim,TMP) 【體內(nèi)過程】口服吸收完全,分布廣,可透過BBB，t1/2長(zhǎng)，與中效磺胺類(如SMZ

11、)相近 。 【抗菌作用】譜似磺胺藥，作用較強(qiáng)，但對(duì)腦膜炎球菌弱、對(duì)銅綠假單胞菌無效。 【抗菌機(jī)制】選擇性抑制二氫葉酸還原酶的活性,使二氫葉酸無法還原為四氫葉酸;與磺胺藥合用協(xié)同抗菌。復(fù)方新諾明：SMZ+TMP，雙重阻斷 【不良反應(yīng)】可增加SMZ的造血系統(tǒng)毒性(長(zhǎng)期應(yīng)用可致葉酸缺乏)、 TMP可致畸(孕婦禁用) 。,第三節(jié) 其他合成抗菌藥,磺胺類及甲氧芐啶的抗菌機(jī)制,復(fù)方新諾明：SMZ+TMP，雙重阻斷,硝基呋喃類,呋喃妥因(nitrofurantoin,呋喃坦啶): 1.體內(nèi)過程：口服吸收迅速而完全；血藥濃度低； 50%原形腎排，尿濃度高(尤其酸性尿中抗菌強(qiáng)) 2.抗菌作用：廣譜殺菌劑, 對(duì)多數(shù)G+和G-菌有較強(qiáng)作用(綠膿桿菌無效),在酸性環(huán)境中作用強(qiáng),抗菌機(jī)制不清； 3.耐藥性：不易產(chǎn)生耐藥性，且與其它藥無交叉。 4.泌尿系統(tǒng)感染：下尿路感染 5.不良反應(yīng)多：胃腸反應(yīng),外周神經(jīng)炎,過敏反應(yīng),精神癥狀和急性溶血性貧血。 呋喃唑酮(furazolidone,痢特靈) 口服不吸收，腸道感染,硝基咪唑類,甲硝唑（metronidazole，滅滴靈） 【體內(nèi)過程】口服吸收迅速、完全，生物利用度高，t1/2 較長(zhǎng), 體內(nèi)分布均勻，可透過胎盤和血腦屏障，主要肝代謝、腎排、乳汁排泄。,藥理作用和臨床應(yīng)用