1、天然藥物化學(xué),重點回顧,廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系 丘鷹昆,第1章 總論,天然藥物化學(xué)的基本研究手段 提取 溶劑的極性: CHCl3，nBuOH 相似相溶 酸堿性 升華、水蒸氣蒸餾：適用范圍？ 分離 根據(jù)分離原理，有幾種類型？ 結(jié)構(gòu)鑒定 化合物純度的鑒定：GC、HPLC、TLC、熔點 4大光譜，2D-NMR的功能 D、CD、ORD：手性,天然藥物化學(xué)的研究對象 常見天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)類型、主要的功效 詳見各論,第2章 糖和苷,常見單糖的結(jié)構(gòu) (Haworth式) 苷鍵裂解的各種方法及其特點 如：酸解、堿解、酶解、Smith降解等 1H-NMR及13C-NMR在糖苷中的應(yīng)用 苷鍵構(gòu)型的測定 化學(xué)位移值

2、大致區(qū)間 糖端基碳的化學(xué)位移值 利用J值判斷苷鍵構(gòu)型 苷化位移（含酚苷和酯苷）,酸水解的規(guī)律 (總),總規(guī)律 (反應(yīng)容易) 苷原子的電子云密度 質(zhì)子化位阻 環(huán)張力 (穩(wěn)定性),酸水解的方法,酸水水解法 5%HCl 得到游離的糖 苷元構(gòu)型易改變 兩相水解法 酸水+CHCl3 (有機相) 水層：糖 有機層：苷元，構(gòu)型保持不變 溫和酸水解 0.3% HCOOH, CH3COOH 選擇性開裂易開裂的苷鍵 鹽酸甲醇水解 5%HCl+MeOH 直接醚化半縮醛OH：能夠確定糖氧環(huán)大小 (呋喃、吡喃),例：人參皂甙Rb1水解,鄰偶 (vicinal coupling): Jvic, 3J,飽合型化合物 開鏈脂

3、肪族化合物由于鍵自由旋轉(zhuǎn)的平均化，使3J數(shù)值約為68Hz 3J與鍵長、取代基電負(fù)性、兩面角等因素相關(guān) 兩面角：3J = 4.2 - 0.5cosf + 4.5cos2f 鄰位電負(fù)性， 3J ： 3J =7.9-n0.7Dx Dx: 取代基與H電負(fù)性的差值,端基質(zhì)子的J值與構(gòu)型,J值確定糖端基的構(gòu)型 對于2-H處于a鍵的糖 68 Hz: H1處于a鍵 24 Hz: H1處于e鍵,2-H處于e鍵的糖：甘露糖、來蘇糖、鼠李糖等 a-e, e-e兩面角為60或120 J值相近 (05 Hz ) 無法判斷,! 鼠李糖優(yōu)勢構(gòu)象：1C式,二、13C-NMR,化學(xué)位移 -CH3：18 CH2OH：62 CHO

4、H：6885 呋喃糖C3、C5：多80 端基C：95105 100：多數(shù)的-D、-L苷 少數(shù)降為98：酯苷、酚苷 (注意1H-NMR的數(shù)值)、叔醇苷 100：多數(shù)的-D、-L苷 *特殊：D-arabinose,苷化位移 (glycosidation shift),定義 糖苷化后 端基碳 多向低場移動 酯苷：稍向高場! 醇苷元 -C：向低場移動 -C：多向高場移動 酚、酯苷元 -C：向高場移動 -C：稍向低場移動 其余碳的影響不大 這種苷化前后的化學(xué)變化，稱苷化位移,第3章 苯丙素類,物化性質(zhì) 鑒別反應(yīng) 掌握NMR的基本規(guī)律,香豆素的理化性質(zhì),1、物理性質(zhì) 游離狀態(tài) 結(jié)晶形固體，有一定熔點； 大

5、多具有香氣；具有升華性質(zhì) 分子量小的有揮發(fā)性 (可隨水蒸汽蒸出) UV下顯藍色熒光 脂溶性 因含Ar-OH故可溶于堿水 成苷 大多無香味、無揮發(fā)性、不能升華 水溶性,2、堿水解反應(yīng) (內(nèi)酯性質(zhì)),反應(yīng)難易 7-OCH3的供電子共軛效應(yīng)使羰基C難以接受OH-的親核反應(yīng) 7-OH在堿液中成鹽，供電效應(yīng) 3,4-C=C的異構(gòu)化 長時間加熱 高濃度堿,3、顯色反應(yīng),異羥肟酸鐵反應(yīng) (識別內(nèi)酯) Gibbs反應(yīng) 試劑，現(xiàn)象 Gibbs：2,6-二氯 (溴)苯醌氯亞胺藍色 條件 有游離酚羥基，對位無取代者 香豆素：6-無取代，堿水解+試劑,異羥肟酸鐵,紅色,3、MS,有強的M+ 基峰：-CO的苯駢呋喃離子

6、 呋喃香豆素-CO的苯駢雙呋喃離子 裂解特征 連續(xù)-CO (28),NMR,常用氘代試劑的化學(xué)位移,1H-NMR,-COOH (CNMR見香豆素部分) 活潑H 苯環(huán)：偶合系統(tǒng) C=C Jtrans= 17.2 Hz Jcis= 10.2 Hz,活潑氫的化學(xué)位移,ABX、AMX自旋系統(tǒng)的比較,AB,X,天冬酰胺,AABB、AAXX自旋系統(tǒng)的比較,4、1H-NMR,母核 受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng) H-4,5,7 H-3,6,8 H-3: 6.16.4 (min) H-4: 7.58.3 (max) 其它質(zhì)子：7.27.45 H-4 & H-8 遠程偶合H-4,8 峰形矮、胖,1H, d, J =

7、10 Hz,OH取代,7-OH取代 ABX系統(tǒng) (d, dd, dd) H-3: -0.17 ppm 5-OH取代 dd, dd, dt H-3: 高場位移 H-4: 低場位移 4a-C電子云密度極化C3,4-雙鍵,5,7-二OH取代 H-6: d, J=2 Hz H-8: brd, J=2 Hz 6,7-二OH取代 H-5: s H-8: brs (H-4, 8-遠程偶合),側(cè)鏈,-OCH3：34 (3H, s) 異戊二烯基 -CH3: (6H, br.s) 或 (3H,br.s + 3H,br.s) 與=CH有遠程偶合 烯H：5.3 (1H, br.t 或 m) -CH2: 3.3 (2H

8、, d),NOE效應(yīng) (Nuclear Overhauser Effect),NOE效應(yīng)：一個磁核與另一個磁核還可以通過空間傳遞相互作用，作用的結(jié)果并不產(chǎn)生偶合，而是當(dāng)一個磁核被去偶時，另一個磁核的譜線強度被增加或是減弱 NOE以照射后信號增強的百分率來表示 NOE與核間距離的6次方成反比。 有NOE增異：距離1000減弱信號負(fù)NOE效應(yīng),實例：哥倫比亞苷元 (Columbianetin),a,b,c,d,e,f,g,h,i,5、13C-NMR,母核 =CO: 160 (矮) C-8a, 4, 5, 7 C-6, 4a, 3, 8 當(dāng)-OR取代時： 連接的碳 +30 ppm 鄰位碳 -13 p

9、pm 對位碳 -8 ppm,=CO,第4章 醌類化合物,不同醌類的鑒別反應(yīng) 酸性及其分離設(shè)計 IR 生理活性,分類,苯醌類 萘醌類 菲醌類 蒽醌類 蒽醌衍生物 蒽酚衍生物 二蒽酮類衍生物,二、化學(xué)性質(zhì),酸性 Ar-OH的存在 Ar-OH的數(shù)目、位置不同酸性強弱 分子對稱性好締合牢固酸性 酸性強弱順序 含-COOH 2個以上-OH 1個-OH 2個-OH 1個-OH 提取分離：5% NaHCO3；5% Na2CO3；1% NaOH；5% NaOH,例,2) 無色亞甲藍顯色試驗,苯醌、萘醌藍色 蒽醌 用于TLC、PC,3) 堿性條件下的呈色反應(yīng),羥基醌類在堿性溶液顏色加深 呈橙、紅、紫紅色及藍色

10、羥基蒽醌類紅 紫紅 (Borntrgers 保恩特萊格反應(yīng)),4) 與活性次甲基試劑反應(yīng),Kesting-Craven法 苯醌粉紅色 萘醌紫紅色 OH取代：反應(yīng)受阻 蒽醌：陰性,6) 對亞硝基苯胺反應(yīng),用于鑒別蒽酮藍紫色,2、游離羥基蒽醌的分離,pH梯度萃取法 層析法 吸附劑：硅膠、聚酰胺 不宜用氧化鋁，尤其是堿性氧化鋁,預(yù)處理,分離前，多進行預(yù)處理除部分雜質(zhì) 鉛鹽法 酸式醋酸鉛與酸性強的蒽醌先 溶劑法,飽合Pb(Ac)2,沉淀,PbS,濾液,鄰二-OH、COOH 蒽醌苷,加水，通H2S,濾液,蒽醌苷/H2O,放置,PbOH(Ac),沉淀,濾液,放置,PbS,濾液,單酚-OH 蒽醌苷,加水，通

11、H2S,放置,二、醌類化合物的IR,羥基蒽醌類化合物 C=O：1675 1653 cm-1 （羰基的伸縮振動） -OH：3600 3130 cm-1 （羥基的伸縮振動） 芳環(huán)：1600 1480 cm-1 （苯核的骨架振動） 取代對C=O吸收峰的影響 母核上無取代 兩個C=O只給出1個吸收峰：1675 cm-1 引入一個-OH時2個C=O吸收峰 1675 1647 （游離C=O） 1637 1608 （締合C=O）,最重要的生理活性,瀉下作用 活性規(guī)律 苷苷元 二蒽酮蒽酚蒽酮 (含COOH含OHOH取代的) 大黃中主要瀉下成分為：二蒽酮類成分 抗菌作用：苷元活性苷 大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素等

12、具有此作用,第5章 黃酮類化合物,分類與生理活性 顯色反應(yīng) 分離方法：聚酰胺、Sephadex LH20 UV特征 1H-NMR 13C-NMR EI-MS：R-DA開裂，判斷A、B環(huán)取代基團,代表化合物舉例,三、生物活性,對心血管系統(tǒng)的作用 降低毛細血管脆性及異常通透性：蘆丁、橙皮苷 擴張冠狀動脈，治療冠心?。焊鸶?降壓 抑制血小板聚集及血栓形成 抗肝毒作用：水飛薊素、(+)-兒茶素 抗炎作用：二氫槲皮素 雌激素樣作用：大豆素、染料木素等 抗菌、抗病毒作用：木樨草素、黃芩苷、黃芩素、槲皮素、山萘素、二氫槲皮素 瀉下作用：營石苷 A 解痙作用：異甘草素、大豆素,二、溶解性,苷、苷元：相似相溶

13、 與分子平面性有關(guān) 平面性越強，水溶性越差 黃酮 (醇) 7-O-苷,三、酸堿性,酸性：酚OH 影響酸性強弱 OH數(shù)目、位置 7,4-二OH 7-OH或4-OH 一般Ar-OH 5-OH 5% NaHCO3 5% Na2CO3 0.2% NaOH 4% NaOH,例：用化學(xué)方法鑒別,HCl-Mg Mg(Ac)2 SrCl2 ZrOCl2+檸檬酸 NaBH4,二、黃酮類化合物的紫外光譜,基本峰帶 峰帶I：300400 nm，源于桂皮酰體系的 *躍遷 峰帶II：220280 nm，源于苯甲酰體系的 *躍遷,1、在MeOH中的UV特點,黃酮及黃酮醇類 查爾酮及橙酮類 異黃酮、二氫黃酮及二氫黃酮醇類,

14、1) 黃酮及黃酮醇類,共性：帶、帶均較強 區(qū)別：帶位置不同 黃酮：304350 nm 黃酮醇 3-OH游離：352385 nm 3-OH取代：328357 nm,2) 查爾酮及橙酮類,共性 帶很強，為主峰 帶較弱，為次強峰 區(qū)別：帶峰位不同 查兒酮：340390nm 橙酮： 370430nm,3) 異黃酮、二氫黃酮(醇)類,共性 帶為主峰 帶很弱，為主峰的肩峰 區(qū)別：帶峰位不同 異黃酮：245278 nm 二氫黃酮 (醇)：270295 nm,小結(jié)：確定黃酮類化合物的骨架類型,、均較強 峰帶 黃酮：304350 nm 黃酮醇：352385 nm,主峰，為次強 峰帶 查兒酮：340390 nm

15、橙酮： 370430 nm,為主峰，為肩峰 峰帶 異黃酮：245278 nm 二氫黃酮 (醇)：270295 nm,引入-OH對UV的影響,對峰形的影響 7-OH黃酮：類似于二氫黃酮類(峰帶II強) 4-OH黃酮：類似于查耳酮類(峰帶I強) 4, 7-二羥基黃酮：正常 即：7-OH引入使峰帶II增強，4-OH引入使峰帶I增強 對波長的影響 A環(huán)引入-OH，帶II紅移，尤以5,7-OH影響大 B環(huán)引入-OH，尤其以2, 4, 6-OH，帶I紅移 C環(huán)引入-OH (3-OH)：帶I紅移3050 nm，帶II影響小 OHOCH3：相就峰帶紫移1520 nm,2、黃酮類化合物的紫外診斷試劑,CH3ON

16、a 強堿，使所有-OH變?yōu)镺-，相應(yīng)峰帶紅移 NaOAc 弱堿，不能使5-OH離子化 NaOAc /H3BO3 能與鄰二酚OH (不包括5,6-二羥基)絡(luò)合，使相應(yīng)峰帶紅移 AlCl3/HCl AlCl3能與鄰二酚OH及5-OH與4-CO絡(luò)合 HCl則能破壞鄰二酚OH與Al3+的絡(luò)合,1) NaOMe,堿性強，解離所有Ar-OH 帶， +4060 nm，強度不降：示有4-OH 帶， +5060 nm，強度下降：示有3-OH, 無4-OH,+50nm, 強度增加 (不降),有4-OH,MeOH - NaOMe -,堿性強，解離所有Ar-OH 帶， +4060 nm，強度不降：示有4-OH 帶，

17、+5060 nm，強度下降：示有3-OH, 無4-OH,+50nm, 強度降低,有3-OH，無4-OH,2) NaOAc (未熔融),MeOH - NaOAc -,堿性較弱，酸性強的Ar-OH解離 帶，+520 nm：有7-OH,+12nm,有7-OH,3) NaOAc/H3BO4,帶 ，+510nm A環(huán)有鄰二Ar-OH (不包括5,6-二羥基) 帶，+1230nm B環(huán)有鄰二Ar-OH,4) AlCl3及AlCl3/HCl,AlCl3及AlCl3/HCl紫外圖譜的應(yīng)用,3-OH,5-OH有無的判斷,例,三、黃酮類化合物的MS,苷元：EI-MS 苷：ESI-MS，F(xiàn)D-MS，F(xiàn)AB-MS,1、EI-MS (苷元),M-28：C=O或CO R-DA開裂:可用于判斷A、B環(huán)上的取代基,特點,M+較強，常為基峰 、兩條主要裂解途徑 黃酮類