1、主要組織相容性復(fù)合體 Major Histocompatibility Complex (MHC),作者：鄭朝朝 李淑欣 劉乃芝 金天猛 傅瑣玲 賀衛(wèi)潔,Mouse Chromosome 17,牛的MHC基因定位,Comparative map of pig and human MHC-I,Chicken B Complex(MHC), MHC 分子的概述和分類 MHC 分子的結(jié)構(gòu)和分布 MHC 的生物合成和提呈抗原 MHC 分子的功能 MHC 分子的遺傳學(xué)特點(diǎn),概述：主要組織相容性復(fù)合體(Major Histocompatibility Complex ，MHC)為一基因群（gene com

2、plex)，其編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原，是移植排斥反應(yīng)的主要決定簇，在組織相容性的決定中起著主要作用。 MHC分類：按照其血清學(xué)和生物化學(xué)特點(diǎn)，MHC分子分為 和兩類，均由一條和鏈非共價(jià)結(jié)合而成,一 MHC的概述和分類,分布: MHC -類分子主要分布于機(jī)體所有有核細(xì)胞表面，以淋巴細(xì)胞類分子的密度最大，其次為腎.肝及心臟，密度最低的為肌肉和神經(jīng)組織。血清.初乳及尿液中還存在可溶性的類分子。 MHC-類分子僅表達(dá)于專職抗原遞呈細(xì)胞（細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞）以及活化的細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞等表面。,二 主要組織相容性復(fù)合體 的分布和結(jié)構(gòu),MHC類分子的結(jié)構(gòu),MHC類分子屬于糖蛋白，由一

3、條重鏈和一條輕鏈以非共價(jià)鍵連接而成具多態(tài)性的重鏈也稱為恒定鏈，其胞外段包括 .與結(jié)構(gòu)域，其中.結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成抗原肽結(jié)合槽；輕鏈即微球蛋白，由位于第號(hào)染色體的非MHC 基因所編碼，與重鏈的同屬免疫球蛋白超家族,MHC-類分子的結(jié)構(gòu) MHC -類分子是由、兩條鏈通過(guò)結(jié)合緊密的非共價(jià)鍵連接組成的異源雙體。鏈分子量3234kDa,有2個(gè)N-連接寡聚糖，鏈 2932kDa，有一個(gè)N-連接糖基化點(diǎn) 。 、鏈各有2個(gè)結(jié)構(gòu)域1、2及1、2。每個(gè)結(jié)構(gòu)域約含90氨基酸殘基，除1區(qū)外，2、1、2每個(gè)區(qū)各含一個(gè)二硫鍵。,MHC-II Molecule,MHC分子包括三個(gè)功能單位： 抗原肽結(jié)合單位：負(fù)責(zé)接納抗原肽，也是

4、被TCR識(shí)別的部位； Ig樣單位：包括MHC-3和2m以及MHC-的 2和2，除了維持MHC分子的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定之外，還分別與T細(xì)胞表面的CD4和CD8分子結(jié)合； 跨膜單位：由連接肽，穿膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，具有一定的信號(hào)傳導(dǎo)功能。,2,3,2m,1,2,1,1,2,MHC-,MHC-,抗原肽結(jié)合單位,Ig樣單位,跨膜單位,The basic structure of MHC molecules,三 MHC 的生物合成 和提呈抗原,MHC 分子的生物合成 MHC分子屬膜糖蛋白，其mRNA是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被翻譯的，當(dāng)信號(hào)肽被引入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后即被切除，所以成熟的MHC分子不具信號(hào)肽結(jié)構(gòu) 。N 糖基化是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔

5、在翻譯過(guò)程或翻譯 后立即進(jìn)行的。 現(xiàn)知某種蛋白質(zhì)如鈣粘素(calnexinIP88/90) 起著分子伴侶（chaperone)作用促進(jìn)此轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。最后，成熟的糖蛋白由囊泡運(yùn)輸而至漿膜上。,對(duì)MHC-類分子而言 鏈及2m鏈?zhǔn)怯煞謩e的mRNA同時(shí)翻譯的，并在細(xì)胞內(nèi)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔相結(jié)合而成。MHC-類分子需要 2m才能裝備成完整分子結(jié)構(gòu).可見(jiàn)肽的結(jié)合是類分子正確裝備所必須的，這也說(shuō)明細(xì)胞表面的MHC分子的肽結(jié)合槽內(nèi)均已含有肽片段。,對(duì)MHC-類分子而言和鏈必須同時(shí)合成,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔折疊相互結(jié)合。在細(xì)胞內(nèi)新合成的類分子與一種非MHC編碼非多肽性的鏈相結(jié)合，這種鏈稱為或恒定(invariant,Ii)鏈。,

6、（一）概念,1外源性抗原(exogenous antigen)： 來(lái)源于APC外的抗原，通過(guò)溶酶體途徑由MHC-II類分子遞呈給CD4+T細(xì)胞。 2內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)：細(xì)胞 內(nèi)合成的抗原，通過(guò)胞質(zhì)溶膠途徑由MHC-I 類分子遞呈給CD8+T細(xì)胞。,蛋白質(zhì)抗原的處理與遞呈,內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原） （胞質(zhì)）被蛋白酶體酶解 抗原肽（含8-13個(gè)AA） 經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面 遞呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別,（二）胞質(zhì)溶膠（MHC-I類分子途徑）,外源性抗原 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 新合成MHC-II類分子 + 恒定鏈（Ii

7、） 吞噬小體 （抗原結(jié)合槽為Ii所占據(jù)） 吞噬溶酶體 （與吞噬溶酶體融合） （蛋白酶作用） Ii被降解并暴露 形成10-17 A的抗原肽 MHC-II類分子抗原結(jié)合凹槽 抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物 遞呈給CD4+T細(xì)胞識(shí)別,（MHC- II 類分子途徑） （三）溶酶體途徑,分支桿菌,CD8+T,NK1.1T細(xì)胞,CD4-CD8-T,CD4+T,（四）脂類抗原的CD1分子遞呈途徑 主要是將脂或脂類抗原，特別是分支桿 菌的某些成分遞呈給CD4+T、 CD8+T、CD4-CD8-T、 NK1.1T細(xì)胞。,四 MHC的生物學(xué)功能 參與胸腺對(duì)胸腺細(xì)胞的選擇作用； 對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制； 參與免

8、疫細(xì)胞相互識(shí)別； 對(duì)免疫細(xì)胞相互作用的遺傳限制 。,（一）陽(yáng)性選擇過(guò)程 （positive selection）,早期的胸腺細(xì)胞前體（prothymocyte）不足3%，為CD4-CD8-雙陰性細(xì)胞（double negative cells），及CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞（double positive cells）。 MHC -I類分子選擇CD8復(fù)合受體（coreceptor），而使雙陽(yáng)性細(xì)胞表面CD4復(fù)合受體減少；MHC-類分子選擇CD4復(fù)合受體，而使CD8復(fù)合受體減少。,(二)陰性選擇過(guò)程 （negative selection）,經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇后的T細(xì)胞還必須經(jīng)過(guò)一個(gè)陰性選擇過(guò)程，才能

9、成為成熟的、具有識(shí)別外來(lái)抗原能力的T細(xì)胞。 經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇后的胸腺細(xì)胞如識(shí)別DC或M細(xì)胞表面自身抗原與MHC抗原復(fù)合物相結(jié)合，即發(fā)生自身耐受（self tolerance）而停止發(fā)育，而不結(jié)合的胸腺細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育為識(shí)別外來(lái)抗原CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽(yáng)性細(xì)胞，遷移到外周血液中去。,如圖,MHC與胸腺的選擇作用,二、MHC對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制,不同品系的小鼠對(duì)同一抗原的反應(yīng)強(qiáng)度有明顯的差別，其機(jī)制是：不同型別MHC等位基因產(chǎn)物結(jié)合同一抗原時(shí)，其錨著位和所對(duì)應(yīng)的錨定殘基(抗原肽中與肽槽結(jié)合的氨基酸殘基)有所不同，決定攜帶不同型別MHC等位基因產(chǎn)物的個(gè)體對(duì)特定抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)度。

10、,三 MHC參與免疫細(xì)胞識(shí)別抗原,（一）抗原肽/MHC復(fù)合物的形成 外源性蛋白質(zhì)被APC攝入細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體內(nèi)被水解成肽段。同時(shí)，與MHC-類分子 結(jié)合形成抗原肽/MHC復(fù)合物，并轉(zhuǎn)送到APC表面，被CD4+T細(xì)胞所識(shí)別。,（二）細(xì)胞識(shí)別 抗原肽 /MHC復(fù)合物,T細(xì)胞是一類重要的免疫活性細(xì)胞。 CD4+T細(xì)胞TCR/CD3識(shí)別外來(lái)抗原與MHC-類抗原（多態(tài)部分）的復(fù)合物， CD8+ T細(xì)胞TCR/CD3識(shí)別外來(lái)抗原與MHC -I類抗原（多態(tài)部分）復(fù)合物。,四 MHC對(duì)免疫應(yīng)答中免疫 細(xì)胞相互作用的限制作用,MHC另一個(gè)重要的生物學(xué)功能是約束免疫應(yīng)答過(guò)程中各類免疫細(xì)胞的相互作用，又稱為MHC的

11、約束性（MHC，restriction）。,反應(yīng)階段 （Th-B之間）,感應(yīng)階段 （M-Th之間）,效應(yīng)階段（T細(xì)胞-靶細(xì)胞之間）,一MHC多態(tài)性,多態(tài)性（polymorphism） 指在同一相互交配的群體中，同一基因座可編兩種以上的基因產(chǎn)物。 HLA的多態(tài)性主要是由于復(fù)等位基因和共顯性所致：,五 MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn),（1）復(fù)等位基因（multiple alleles）,位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因叫等位基因。由于群體的突變，同一基因座的基因系列稱為復(fù)等位基因，對(duì)某一個(gè)體來(lái)說(shuō)一個(gè)基因座只有一對(duì)等位基因。 （2）共顯性（codominant），共顯性狀態(tài)是雜合狀態(tài)，這一對(duì)等位基因所控制的性狀都表現(xiàn)出來(lái)，HLA每個(gè)基因座上的等位基因都是共顯性。,二 單元型遺傳,連鎖在一條染色體上的若干基因庫(kù)，其等位基因的組合構(gòu)成單元型（haplotype）。單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的基本單位，在遺傳過(guò)程中一般不發(fā)生同源染色體互換。 人類細(xì)胞含兩個(gè)同源單