1、皮膚光老化及其防護,衛(wèi)生部化妝品人體安全性與功效檢驗機構(gòu) 衛(wèi)生部化妝品皮膚病診斷機構(gòu) 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科 賴維,1,太陽的有益作用,光源,熱源,合成Vit D:預(yù)防佝僂病,曬黑,抗抑郁作用,治療一些皮膚疾病 : 如濕疹、銀屑病、白癜風(fēng),能源,2,太陽的有害作用,增加白內(nèi)障風(fēng)險,紅斑：曬傷,光老化,形成自由基,色斑Melasma/黃褐斑,皮膚腫瘤,皮膚病: 紅斑狼瘡,光敏 : 多型性日光疹,光免疫抑制,3,紫外線的分類,長波紫外線（UVA）: 波長為320400nm 中波紫外線（UVB）: 波長為290-320nm 短波紫外線（UVC）: 波長為200290nm,4,臭氧層,云層,宇宙光

2、,射線,X-射線,U.V.C,可見光,無線電波,UVB,UVA,紅外線,表皮,真皮,皮下組織,5,光譜,UV : 95% = UVA 5% = UVB,6,紫外線對人體皮膚的損傷,7,光損害類型,UVA & UVB,8,季節(jié) UVA 常年存在 每日 UVA 存在于整個白天 : 從黎明到黃昏 UVB 在正午時達到高峰, 此時太陽處于最高點,UVA,UVB,6h 12h 18h,日常 UVA / UVB 輻射狀況,9,其它因素,窗戶 / 玻璃,玻璃,10,玻璃并不能防護 UVA的損害 !,11,光生物學(xué),接受的紫外線劑量取決于很多因素 UVB 比 UVA多變 UVA/UVB 的相對劑量在下列情況下

3、相應(yīng)增加: 清晨和傍晚 冬季 在蔭蔽處 室內(nèi), UVB 比UVA危險 1000 倍，但我們暴露于UVA的劑量可能是UVB的1000倍,12,為什么我們接受的UVA劑量日益增加? 一天之中UVA的劑量相對恒定 UVA的劑量在陰天也不會減少 窗戶不能阻擋 UVA 大多數(shù)遮光劑不能濾過 UVA 許多高SPF值的防曬產(chǎn)品鼓勵人們過度地暴露于日光下,13,黑色素的產(chǎn)生,小黑素體,快速分解,淺黑素 紅色,大黑素體,抗分解,真黑素 黑褐色,14,光皮膚類型,曬黑,光皮膚類型,總是,經(jīng)常 有時 很少 從不,從不或很少 輕度 容易 相當(dāng)容易,I II III IV,曬傷,15,免疫抑制,Cytokines 尿刊

4、酸,Langerhans 細胞,捕獲,游走 感應(yīng),UVB+UVA,免疫反應(yīng),16,光免疫抑制,黑色素細胞 : 惡性黑色素瘤,角化細胞 : 腫瘤 : 基底細胞癌 +鱗狀細胞癌,UVB/A,光免疫抑制,病毒, 真菌 皰疹 疣,17,日光的危險,過度的照射可導(dǎo)致許多疾病：,良性,痣 雀斑 日光性皰疹 良性日光疹 多型性日光疹 光敏 光毒性反應(yīng) 日光性蕁麻疹 紅斑狼瘡 日光性角化 基底細胞癌 鱗狀細胞癌 惡性黑色素瘤,惡性,18,光老化的臨床表現(xiàn),粗深皺紋 粗燥略顯肥厚，皮溝加深、皮嵴隆起，出現(xiàn)皮革樣外觀 ，項部菱形皮膚 高度萎縮 表皮菲薄，皮膚靜脈凸起(多見于戶外工作者的面部和手背部皮膚) 微循環(huán)的

5、變化 早期表現(xiàn)為皮膚毛細血管擴張；晚期皮膚小血管減少、毛細血管網(wǎng)消失，使皮膚看起來暗無光澤或呈灰黃色 色素的改變 老年斑，或出現(xiàn)深淺不均勻的色素失調(diào)現(xiàn)象,19,光老化的組織學(xué)特征 (一),表皮的改變 表皮萎縮，真表皮交界處變平 基底層細胞有明顯的異形性改變，有大量角化不良細胞 郎格罕細胞較耳后減少約50%，導(dǎo)致機體遲發(fā)性超敏反應(yīng)能力下降 曝光部位出現(xiàn)不規(guī)則的色素沉著和脫失,20,光老化的組織學(xué)特征 (一),真皮的改變 真皮在乳頭部位出現(xiàn)跨界區(qū)域，有大量增厚，彈性纖維變性、排列紊亂 彈性蛋白減少，被緊緊纏繞、片段化的微纖維組成的紊亂團快所占據(jù),彈性和順應(yīng)性則隨之喪失，皮膚出現(xiàn)松弛、過度伸展后出現(xiàn)

6、裂紋 UVR可影響I型膠原的形成，III型膠原相對增加，最終導(dǎo)致成熟的膠原束減少，皮膚出現(xiàn)松弛和皺紋 氨基多糖和蛋白多糖降解 氨基多糖在皮膚中分布廣泛，可以結(jié)合大量水分，透明質(zhì)酸就是含量最多的氨基多糖 蛋白多糖由氨基多糖及核心蛋白共價連接形成，二者對調(diào)節(jié)細胞間相互作用以及調(diào)節(jié)彈力纖維和膠原纖維的合成具有主要作用 UVR可使氨基多糖裂解，可溶性增加，從而影響其結(jié)構(gòu)和功能 真皮血管進行性減少，平均血管體積下降,21,光老化的組織學(xué)特征(二),淋巴細胞的改變 淋巴細胞和組織細胞數(shù)量明顯高于非曝光部位 曝光部位淋巴細胞數(shù)量在膠原降解明顯的部位較膠原降解不明顯的部位多 MMP-1染色陽性的淋巴細胞數(shù)量也

7、較多，提示淋巴細胞在光老化過程中起著重要的作用,22,光老化的后果,外源性衰老 各種皮膚病 光化性彈力纖維病 菱形皮膚、播散性彈性瘤、結(jié)節(jié)性類彈力纖維病、檸檬樣皮膚、手足膠元斑和耳部彈力纖維性結(jié)節(jié)等 增生性病變 脂溢性角化、膠樣粟丘疹、光線性肉芽腫、星狀假性瘢痕、日光性角化病等等 皮膚惡性腫瘤 基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑素細胞瘤等,23,分型 皮膚皺紋 色素沉著 皮膚角化 毛細血管 光老化階段 年齡(歲) 化妝要求 I 無或少 輕微 無無 早期 2030 無或少用 II 運動中有 有 輕微有 早中期 3040 基礎(chǔ)化妝 III 靜止中有 明顯 明顯 明顯 晚期 5060 厚重化妝 密集分布 明

8、顯 明顯 皮膚灰黃 晚期 6070 化妝無用,皮膚光老化的臨床分型（Glogau分型法）,24,皮膚光老化 皮膚自然老化 發(fā)生年齡 兒童時期開始，逐漸發(fā)展 成年以后開始，逐漸發(fā)展 發(fā)生原因 光照，主要是紫外輻照 固有性，機體老化的一部分 影響范圍 局限于光照部位 全身性、普遍性 臨床特征 皮膚皺紋粗呈桔皮、皮革狀皮膚皺紋細而密集、松弛下垂 膚色灰黃、無光澤 正常膚色或變淡 可有毛細血管擴張毛細血管減少，可有痣樣增生 不規(guī)則色素斑點如老年斑 可有點狀色素減退 可有特殊表現(xiàn)如星狀假瘢、 無類似改變 粉刺、皮脂腺增生等,皮膚光老化和皮膚自然老化區(qū)別(一),25,組織學(xué)特征表皮不規(guī)則增厚或萎縮 表皮均

9、一性萎縮變薄 細胞成分不規(guī)則增多或減少 細胞成分普遍減少 血管網(wǎng)排列紊亂、彎曲擴張 血管網(wǎng)減少 I型膠原減少，網(wǎng)狀纖維增多 膠原含量減少，真皮萎縮 彈力纖維變性，團塊狀堆積 彈力纖維降解，含量減少 基質(zhì)粘多糖裂解，可溶成分增多 基質(zhì)多種成分均減少 皮脂腺不規(guī)則增生 所有皮膚附屬器均減少、萎縮 并發(fā)腫瘤 可出現(xiàn)多種良、惡性腫瘤 可出現(xiàn)皮贅或良性增生 藥物治療 維甲酸類、抗氧化類等有效 無效 預(yù)防措施 防曬化妝品及遮陽光用具有效 無效,皮膚光老化和皮膚自然老化區(qū)別(二) 皮膚光老化 皮膚自然老化,26,光老化的機制(一),氧化壓力在紫外線導(dǎo)致的細胞信號起始和推動過程中起重要作用 UVR后的皮膚過氧

10、化氫和其它ROS增加，而抗氧化酶減少 UVR后15m之內(nèi)過氧化氫的水平增加并持續(xù)累積至照射后60 m 其在煙酰胺二核苷酸磷酸 (NADPH)的作用下可以把過氧化氫轉(zhuǎn)化為其它的ROS如羥自由基和單態(tài)氧。 UVR也導(dǎo)致了細胞表面的生長因子和細胞因子受體的活化，包括表皮生長因子受體（EGF-R）、腫瘤壞死因子（INF-）受體和白介素-1（IL-1）受體，具體機制還不清楚，可能的機制為UVR產(chǎn)生的ROS抑制特異的蛋白酪氨酸酶，使這些酪氨酸酶從受體和相應(yīng)的靶蛋白上移除磷酸基，從而導(dǎo)致了受體的磷酸化和受體活化,27,光老化的機制 (二),表皮細胞生長因子和相關(guān)細胞因子的活化 活化小GTP結(jié)合蛋白家族的成員

11、Ras，Rac和Cdc42 活化MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）途徑的成員JNK，P38和Erk， UVR照射導(dǎo)致神經(jīng)酰胺增加有助于MAPK活化，而神經(jīng)酰胺的增加主要是由于ROS增加的結(jié)果 MAPK途徑的重要效應(yīng)是激活轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白（AP-1），其是由C-Fos和C-Jun異二聚體構(gòu)成，UVR可以使C-Jun的表達水平升高 AP-1調(diào)節(jié)MMP-1，3，9基因的表達，使其轉(zhuǎn)錄水平升高 UVR之后MMP-2升高的機制還不明確 AP-1調(diào)節(jié)MMP表達升高的同時也作用于型前膠原編碼的兩個基因使其表達水平下降 抑制由TGF-所誘導(dǎo)的前膠原表達 一方面MMP升高，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)特別是膠原降解，另一方面前膠

12、原的表達受到抑制 轉(zhuǎn)錄因子NF-B活化 UVR也活化了轉(zhuǎn)錄因子NF-B，從而刺激產(chǎn)生前炎癥因子IL-1，TNF-，IL-6，IL-8和ICAM-1 這些細胞因子通過細胞表面的受體活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-B，從而導(dǎo)致皮膚對UVR反應(yīng)增強,28,皮膚光老化的診斷 紫外線照相術(shù) 表皮脫落細胞檢查 線粒體DNA（mtDNA）突變的檢測,29,紫外線照相術(shù) 1903年就開始應(yīng)用的Wood燈作為光源檢測皮膚的色素變化。 采用現(xiàn)代數(shù)碼成像技術(shù)和日光模擬光源（Xenon arc sun simulator），直觀顯示皮膚中色素的分布及沉著程度，可為檢測皮膚光老化的程度以及判斷臨床治療效果提供準(zhǔn)確的依據(jù)和可

13、觀記錄。,30,31,表皮脫落細胞檢查 原理: 隨著年齡的增長，表皮角質(zhì)層的脫落細胞可出現(xiàn)明顯變化，包括脫落的速率減慢、細胞大小的不均勻性增加、形態(tài)不規(guī)則、數(shù)量減少、體積增大及細胞間聯(lián)系疏松等 在光老化皮膚中，這些變化更為顯著，并出現(xiàn)細胞重疊排列消失、細胞邊緣粗糙、染色特征改變、發(fā)生調(diào)亡的細胞增多等 這些異常類型的脫落細胞在皮膚光老化的診斷中具有重要價值,32,線粒體DNA(mtDNA）突變的檢測 原理: mtDNA是細胞漿中的遺傳物質(zhì)，在人類皮膚中，mtDNA突變的發(fā)生率與年齡無關(guān)，而與皮膚的光老化程度密切相關(guān) 因此mtDNA的突變率可以準(zhǔn)確反映紫外線引起皮膚的累計損傷，為皮膚光老化的診斷提

14、供實驗室依據(jù),33,影響皮膚光老化的因素 輻照光譜及劑量 生理因素 病理因素 其它因素,34,輻照光譜 日光中的紫外線是引起皮膚光老化的主要光譜 UVC被地球大氣層阻斷而不能達到地球表面，因而主要是UVB 和UVA 參與光老化的致病過程,35,劑量 UVB照射，每次劑量相當(dāng)于6個最小紅斑量，每周3次，30周后可在實驗動物產(chǎn)生嚴(yán)重的彈力纖維變性，伴有成熟的I型膠原受損，III型膠原增多 用SPF值為15的防曬品保護后再用同樣條件的紫外線照射，30周后只出現(xiàn)輕微彈力纖維增生，防止了嚴(yán)重的彈力纖維變性，并保護膠原不受損傷 UVA的光生物學(xué)及光化學(xué)效應(yīng)不如UVB明顯，但日光中的UVA劑量比UVB高50

15、01000倍，并且穿透力強，深達皮膚深層 亞紅斑量（0.5 個MED）UVA照射皮膚，其皮膚損傷的累計效應(yīng)大于日光模擬照射(UVB+UVA），且這種損傷不能被高SPF防曬品阻斷，因此認為UVA是引起皮膚光老化的主要致病光譜 用UVA照射無毛小鼠，每周3次，34周，累積輻照劑量達到3000J/cm2時，皮膚活檢即可顯示真皮彌漫性彈力纖維變性且達到深層組織,36,生理因素：年齡 從接受日光照射起，皮膚光老化的致病影響就開始累積 據(jù)估計，一個人20歲以前，接受紫外線照射的累積量為整個人生的75%，而這一階段正是對日光未加防護的自由的青少年時代 光線性損害大多起始于兒童到18歲這一未成年階段，雖然在相

16、當(dāng)長一段時間內(nèi)這種損害在皮膚表面還看不出來，但結(jié)構(gòu)上已經(jīng)有明顯的皮膚光老化改變，Kligman稱之為“看不見的皮膚病”，并認為等到成年以后出現(xiàn)肉眼所見的病變時，皮膚光老化已經(jīng)發(fā)展到晚期了 隨著年齡的增長，皮膚結(jié)構(gòu)也會發(fā)生相應(yīng)變化，如表面角質(zhì)層完整性、水化及脂化情況、表皮厚度、色澤、以及皮膚中吸光物質(zhì)的含量改變等等，這些因素均可影響日光中紫外線的反射、散射、吸收和穿透情況，從而影響皮膚光老化的發(fā)生與發(fā)展,37,生理因素：膚色 皮膚的顏色主要由表皮中的黑素體決定，而黑素體對各種波長的紫外線甚至可見光和紅外線都有良好吸收，因此，表皮中的黑素細胞和黑素體是防御真皮組織免受紫外線輻射損傷的天然屏障 藍眼

17、睛、白皮膚、有雀斑及淺色或棕色頭發(fā)的白種人是光損害的最易感人群，不僅易于發(fā)生皮膚光老化，也易于出現(xiàn)與日光照射有密切關(guān)系的多種皮膚癌腫,38,病理因素 多種皮膚疾病以及病理狀態(tài)可使機體對紫外線照射的敏感性增強，并出現(xiàn)以光損害為主的臨床表現(xiàn)： 外源性光敏感物質(zhì)誘發(fā)的光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng) 可能由內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)和光子能量共同作用產(chǎn)生的特發(fā)性光敏性皮膚病，如多形性日光疹、痘瘡樣水皰病、慢性光化性皮炎、日光性蕁麻疹等,39,某些疾病雖然不以光損害為主要表現(xiàn)，但病程中伴有日光敏感，或光照后可使病情加重 代謝及營養(yǎng)障礙性皮膚病，如卟啉病、煙酸缺乏癥 伴有光敏感的遺傳性皮膚病如著色性干皮病、Bloom綜合征、

18、Cockayane綜合征、先天性色素異常癥、先天性外胚層發(fā)育不良、先天性皮膚異色癥、先天性角化不良 結(jié)締組織病如紅斑狼瘡、皮肌炎 角化異常性皮膚病Darier 病、播散性淺表性光化性汗管角化癥 酒渣鼻、扁平苔癬、以及某些大皰病等,這些皮膚病或病理狀態(tài)均可導(dǎo)致或促使皮膚光老化的發(fā)生,40,其它因素 職業(yè) 不同職業(yè)的工作者接受日光照射的劑量相差很大，發(fā)生皮膚光老化的情況也有很大區(qū)別。農(nóng)民、海員、地質(zhì)工作者常年在戶外活動，風(fēng)吹日曬日積月累，發(fā)生光老化的情況最為明顯 在不同的地理緯度和海拔高度日光中紫外線含量也有很大差別，生活在熱帶及亞熱帶、或地處高原的人，要接受更強更多的紫外線照射，皮膚也容易出現(xiàn)各

19、種色斑和衰老,41,皮膚光老化的預(yù)防 從小就要開始防曬 各種環(huán)境下的防曬 各種遮避式的防曬措施 防曬化妝品 口服的防曬物質(zhì),42,光老化的治療(一),維甲酸 Tretinoin Isotretinoin Tazarotane Retinol -羥酸,43,光老化的治療(二),潤膚劑 激素替代治療,44,防曬化妝品 合理使用防曬品不但可以防止紫外線的損傷，還有助于已受損皮膚的修復(fù)和痊愈 理想的防曬化妝品應(yīng)當(dāng)是廣譜防曬或UV全波段防護，既防UVB 又防UVA SPF值建立在皮膚紅斑的基礎(chǔ)之上，反映的主要是對UVB的防護效果 PFA值或PF+是目前防曬化妝品對UVA防護效果的客觀標(biāo)識，這種標(biāo)識建立在皮膚黑化或色素沉著的基礎(chǔ)之上，主要反映的是對UVA的防護效果,45,光老化的治療(三),Thymidine dinucleotide(pTpT) Efudex(5-fluorouracil) Antioxidants Laser resurfacing Dermabrasion Chemical peels Injectable materials Cosmetic surgery,46,抗氧化制劑 自由基特別是氧自由基或活性氧基在皮膚光損傷、光老化以及光