1、第四章 單基因病(monogenic disorder),醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 李亮,遺傳的基本規(guī)律,T. H. Morgan,G. J. Mendel,豌豆雜交實驗 分離和自由組合定律 果蠅實驗 連鎖和交換律,性狀分離：子代中出現(xiàn)與親代不同的性狀。,基本概念,性狀：生物所具有的形態(tài)的、機(jī)能的或生化的特點。相對性狀是指相互排斥（一個個體上不能同時存在）的性狀。,等位基因：同源染色體中相同位置上（基因座位）的兩個基因。,顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時存在時顯性基因起作用。,表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個性狀的基因（如Aa）稱為基因型。 純（雜）

2、合子：等位基因中兩個基因相（不）同，如AA、aa (Aa)。,顯（隱）性性狀：相對性狀中能（不）在雜合子中表達(dá)出來的性狀。,1、分離律,概念 雜合體中顯、隱性基因同存于一細(xì)胞，在形成生殖細(xì)胞時，這一對基因分離并進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞。其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)為減數(shù)分裂中同源染色體的分離。,2、自由組合律,生物體在形成生殖細(xì)胞時，不同對的基因獨立行動，可分可合，隨機(jī)組合到一個生殖細(xì)胞中。其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)為減數(shù)分裂過程中非同源染色體的自由組合。,YyRr,yyrr,黃圓,綠皺,3、連鎖與交換律,完全連鎖 兩對聯(lián)合遺傳的性狀，在F1代配子產(chǎn)生過程中，只產(chǎn)生兩種精子，與全隱性卵子受精后只產(chǎn)生兩種類型的F2代。,連鎖群位于

3、同一條染色體上的基因彼此間以連鎖方式傳遞，構(gòu)成連鎖群。, 灰身長翅, 黑身殘翅,不完全連鎖 兩對聯(lián)合遺傳的性狀，在F1代配子產(chǎn)生過程中，產(chǎn)生四種不同比例的卵子，與全隱性精子受精后產(chǎn)生四種類型的F2代，此遺傳現(xiàn)象稱之。, 灰身長翅, 黑身殘翅,灰長,黑殘,黑長,灰殘,單基因遺傳病(single-gene disorders)：是指某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因的控制，其傳遞方式符合孟德爾分離定律。 人類遺傳性疾病的主要類型之一。1994年，Mckusik記載人類單基因遺傳的性狀有6678種。,單基因遺傳病分類： 常染色體顯性遺傳病 常染色體隱性遺傳病 X連鎖顯性遺傳病 性連鎖遺傳病 X連鎖隱性

4、遺傳病 Y連鎖遺傳病 線粒體基因病,系譜分析(pedigree analysis)：是研究人類遺傳病的遺傳規(guī)律的最常用的方法。 系譜：是指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。 先證者(proband)：是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,第一節(jié) 系譜與系譜分析法,先證者 家族所有成員（性別、發(fā)病情況、親緣關(guān)系、婚姻、生育等） 用特定的系譜符號繪系譜圖 回顧性分析 確定有否遺傳因素的作用及其可能方式 對其他成員作出發(fā)病預(yù)測,系譜中常用的符號,常染色體顯性遺傳(aut

5、osomal dominant inheritance，AD) ：常染色體(122號)上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。 常染色體顯性遺傳的性狀已達(dá)4458種,第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病,1、完全顯性(complete dominance) 雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同 顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋 占大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington 舞蹈病,AD的類型,AD病雜合子與正常人婚配生育圖解,短指癥,假設(shè)決定短指的基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb

6、。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分。但實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。,常染色體完全顯性遺傳典型系譜,一例并指癥系譜,家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥,家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜,一些常染色體顯性遺傳病舉例,常染色體完全顯性遺傳的特點,致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會均等。 患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。 連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。 雙親無病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變)。,AD的常見的親代婚配類型與子代類型,常見的親代婚配類型

7、子代類型 患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa) 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa),2、不完全顯性(incomplete dominance)雜合子(Aa)的表現(xiàn)型介于顯性純合子(AA)和隱性純合子(aa)之間。如：家族性高膽固醇血癥、軟骨發(fā)育不全、對苯硫脲的嘗味能力,純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000 雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右 味盲(tt)：1/24000,人類對苯硫脲的嘗味能力,PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律。 當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時，其子女者將是雜合

8、子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。,PTC嘗味能力系譜,TT：嘗味能力強 Tt：嘗味能力較弱 tt：味盲者,一個軟骨發(fā)育不全癥系譜圖,軟骨發(fā)育不全 Achondroplasia,18世紀(jì)西班牙畫家委拉斯凱茲的名畫：宮廷中的侏儒弄臣,3、不規(guī)則顯性遺傳（irregular dominant inheritance）,在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀

9、，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。 例：多指（趾）， Marfan綜合征,外顯率（penetrance）,是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。 完全外顯: 在若干個具有致病基因的個體中，每 一個體的致病基因均得到表達(dá)，此時外 顯率為100 不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個體的基因 得到表達(dá),一個多指（趾）癥的系譜,I3 應(yīng)患有多指而未表達(dá)出來,表現(xiàn)度（expressivity）,是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。 例如：Marfan綜合征 一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可

10、能是本病的致病基因(FBNl)。,Marfan syndrome,不規(guī)則顯性的原因,環(huán)境因素 遺傳背景 主基因-對表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單 基因性狀形成的基因 修飾基因-某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接 影響，但它可以加強或減弱與該性狀有 關(guān)的主基因的作用。,4、共顯性(codominance) 雜合子中，一對等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來。 如人類ABO血型、MN血型、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等。,人類的ABO血型決定于第9號染色體上的一組復(fù)等位基因：IA、IB和i 復(fù)等位基因：在群體中，一對特定的基因位點上的等位基因不是兩個，而是3個或3個以上。但對每一個體來說

11、，只能具有其中某兩個。,雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系,MN血型,由M和N這對等位基因所決定的，二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。 MM M型血 NN N型血 MN MN型血,5、延遲顯性遺傳（delayed dominant inheritance）,有一些AD遺傳病，雜合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表達(dá)，達(dá)到一定年齡后，致病基因的作用才表達(dá)出來。 例：遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào) 即呈延遲顯性遺傳。其致病基因位于6p21-25。雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，3540歲以后才逐漸發(fā)病且病情有明顯進(jìn)展而被確診為患者。,一個遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Ma

12、rie型）的系譜,6、從性顯性遺傳(sex-influenced dominant inheritance),雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 血色素沉著癥 早禿 雜合子Bb ：男性表現(xiàn)斑禿 女性不表現(xiàn)女性純合子BB 才表現(xiàn)）,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病,常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance, AR) ：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。 雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。 目前已知的此類遺傳性狀有1730種。 常見有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈?/p>

13、變性、尿黑酸尿癥、鐮狀細(xì)胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等,AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解,患者家系中常見的遺傳關(guān)系,白化病發(fā)病機(jī)制,白化病婚配圖解,Aa Aa A a A a AA Aa Aa aa 正常人 正常人 正常人 患者,香港大學(xué)校長徐立之教授定位克隆CF基因,囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。 病因：CF基因突變純合子，白種人中常見。,地貧純合子：致死性出生缺陷,重型地貧 出生后1年內(nèi)發(fā)病 多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折 輸血和去

14、鐵治療可維持,代價昂貴 病因： 基因純合突變導(dǎo)致鏈減少，未能與鏈結(jié)合的鏈不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，形成4，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。,一些常染色體隱性遺傳病舉例,AR系譜特點： 1.致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會相等 攜帶者：帶有致病基因而不發(fā)病的個體 2.系譜中常見散發(fā)或隔代遺傳 3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者?；颊咄屑s1/4患病，其余正常者中約 2/3為攜帶者 4.近親婚配時，子女發(fā)病率較隨機(jī)婚配明顯增高,AR遺傳常見的親代婚配類型與子代類型,常見的親代婚配類型 子代類型 攜帶者(Aa）攜帶者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4攜帶者(Aa） 1/

15、4患者(aa) 攜帶者(Aa）患者(aa) 1/2攜帶者(Aa） 1/2患者(aa) 患者(aa) 患者(aa) 均為患者(aa),AR遺傳的典型系譜,常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題,確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法） 親緣系數(shù)和近親結(jié)婚 選擇偏倚的產(chǎn)生： AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（1/4）,Weinberg先證者法校正公式 a(r-1) c = - a(s-1) 這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。,苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表 s 同胞總數(shù) r 同胞患者數(shù) a 先證者數(shù) a(r-1) a(s-1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2