1、重視肝衰竭并發(fā)癥的診治,內(nèi)科綜合治療,關(guān)鍵-并發(fā)癥的治療 肝性腦病：最危重 肝腎綜合征：最棘手 消化道出血：最緊急 細(xì)菌或真菌感染：最易被忽視 肝肺綜合征：最少見 低鈉血癥及頑固性腹水：最常見,目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段 原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療 針對不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施并積極防治各種并發(fā)癥,肝性腦病早期診斷 與 防治策略,DIAGNOSTIC, THERAPEUTIC AND PROPHYLACTIC STRATIGY OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY,central nervous system,liver dysfunction,肝性腦病,肝

2、性腦病是肝功能損傷和/或門體分流所導(dǎo)致的腦功能失常，包括一系列從亞臨床至昏迷的神經(jīng)或精神異常表現(xiàn)。,國內(nèi)外肝性腦病共識(shí)指南,國 外,國 內(nèi),維也納第11屆世界胃腸大會(huì)（WCOG）討論 （2002年發(fā)表肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析）,1998年,美國胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì) 肝性腦病的實(shí)踐指南,2001年,國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)（ISHEN） 肝性腦病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭笇?dǎo)與共識(shí) 肝性腦病神經(jīng)生理測試指導(dǎo)與共識(shí) 肝性腦病影像學(xué)檢測指導(dǎo)與共識(shí) 肝性腦病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)與共識(shí),2009年 -2011年,印度國家肝病研究學(xué)會(huì) 輕微型肝性腦病的診療共識(shí),2010年,美國肝病學(xué)會(huì) 急性肝衰竭的臨床管理指

3、導(dǎo)意見,2011年,中華人民共和國衛(wèi)生部 肝硬化并發(fā)肝性腦病臨床路徑,2011年,中華醫(yī)學(xué)會(huì) 肝衰竭診治指南,2012年,2014年 慢性肝病患者肝性腦病診治指南 -美國肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì),2013年 中華醫(yī)學(xué)會(huì) 中國肝性腦病診治共識(shí)意見,低血糖癥 電解質(zhì)紊亂 低氧血癥 二氧化碳麻醉 氮質(zhì)血癥 酮癥酸中毒,蛛網(wǎng)膜下腔、硬 膜下或腦內(nèi)出血 腦梗死 腦腫瘤 腦膿腫 腦膜炎 癲癇,器質(zhì)性腦綜合征 （系指某一與腦功能障 礙有關(guān)的精神、行為癥 狀群，但不涉及某一特 殊的病因 ） 器質(zhì)性精神病 （包括特殊的器質(zhì)性綜 合征和特殊的致病因素 如阿爾采海末氏病 ）,酒精性 急性中毒 戒斷綜合癥 韋尼克腦病

4、精神藥物 水楊酸鹽 重金屬,代謝性腦病,中毒性腦病,顱內(nèi)病變,神經(jīng)精神障礙,血液生化分析,酒精或毒理學(xué)檢測，硫胺素酶功能或治療反應(yīng),CT、腰穿、動(dòng)脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測,精神檢查 異常，排除軀體疾病,肝性腦病鑒別診斷要點(diǎn),發(fā)生率 60(2):715-35. Wang JY et al. World J Gastroenterol 2013;19:4984-4991. Liu et al. Lancet 2007;369:1583-1583 European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2011; 23:695 Mauss et al

5、. Hepatology: a clinical textbook 2014 Romero-Gomez. Am J Gastroenterol 2001;96:271823. Boyer TD. Hepatology 2005;41:386400,HBV攜帶率7.9%（2011）20%慢性乙肝20%肝硬化,328,0000乙肝后肝硬化患者,131,0000 CHE患者（乙肝后肝硬化患者中）,全國16家教學(xué)醫(yī)院：CHE 發(fā)病率39.9%,生存期短 62(3):955,血氨升高嚴(yán)重影響大腦功能,造成乳酸堆積、能量耗竭,直接抑制腦神經(jīng),引發(fā)神經(jīng)炎癥,與其它毒素協(xié)同作用,影響重要蛋白基因表達(dá),引起腦水

6、腫,Braissant O ,et al.Ammonia toxicity to the brain. J Inherit Metab Dis. 2013,36(4):595-612,血氨的來源與清除,來源 食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后經(jīng)腸道細(xì)菌分解產(chǎn)氨（主要來源） 腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨 自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨 組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨,清除 肝臟是第一大氨解毒器官，一部分氨經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外，另一部分氨被轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺 骨骼肌是第二大氨解毒器官，可以將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺 腦也可以將一小部分氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺 腎小管上皮產(chǎn)氨與H+結(jié)合成銨鹽排出,NH4+,高

7、氨血癥的誘發(fā)因素,高 氨 血 癥,增加腸道外氨的生成,增加腸道氨的生成,氨的清除減少,肌肉,肌肉,肝臟,腎臟,胃/腸,腸,肝性腦病的分型,最常見,Hepatology. 2014 Aug;60(2):715-35.,最兇險(xiǎn),肝性腦病分級與臨床實(shí)際應(yīng)用,Hepatology. 2014 Aug;60(2):715-35.,臨床難以識(shí)別,CHE主要影響與診斷方法,Metab Brain Dis 2004; 19:253-67. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:531-5.,神經(jīng)心理學(xué)測試 PHES MMSE* Stroop Test 神經(jīng)生理學(xué)測試 EEG P300

8、 CFF 神經(jīng)影像學(xué)方法 CT MR PET,注意力,記憶力,語言能力,反應(yīng)抑制,精神運(yùn)動(dòng)速度,信息過程延遲,視覺空間感知力,肝性腦病診斷與病情評估流程,中國肝性腦病診治共識(shí)意見(2013年，重慶) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),去除誘因 減少腸道毒物生成與吸收 促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除 適當(dāng)營養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡 根據(jù)類型、誘因和疾病程度制訂個(gè)體化治療方案,中國肝性腦病診治共識(shí)意見，中華消化雜志 2013;33:581-592,肝性腦病的治療原則,去除誘因,90%肝性腦病患者，僅僅去除誘因就可控制肝性腦病,合理的營養(yǎng)支持是肝性腦病治療的重要組成部分 肝性腦病患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)

9、 肝性腦病患者能量攝入量為 35-40 Kcal/kg/d；蛋白質(zhì)攝入量為 1.2-1.5 g/kg/d ，推薦攝入植物蛋白 鼓勵(lì)少食多餐，避免日間3-6h不進(jìn)食 建議吃夜宵，夜宵中含至少50g碳水化合物 補(bǔ)充微量元素，尤其是補(bǔ)鋅 顯性肝性腦病患者早期仍需適當(dāng)限制蛋白攝入,Amodio P et al. Hepatology, 2013, 58 (1): 325-336. Vilstrup H et al. Hepatology, 2014, 60 (2): 715-735. Takuma Y et al. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32 (9): 1080-

10、1090,營養(yǎng)支持,2014 AASLD/EASL 慢性肝病HE實(shí)踐指南藥物治療,乳果糖 OHE發(fā)作的首選治療 推薦用于HE首次發(fā)作后復(fù)發(fā)的預(yù)防,利福昔明 -作為乳果糖用于預(yù)防OHE復(fù)發(fā)時(shí)一種有效的添加治療 -作為乳果糖的一種添加藥物用于HE再次發(fā)作后復(fù)發(fā)的預(yù)防,L-鳥氨酸L-天冬氨酸 支鏈氨基酸 對常規(guī)治療無反應(yīng)患者的替代或新增藥物 對于不能耐受膳食蛋白的患者可口服補(bǔ)充BCAA,新霉素 甲硝唑 備選藥物,2014 Practice Guideline HE AASLD and EASL. Hepatology. 2014;60(2):715-35.,人工肝 肝移植 高壓氧療法（增加血氧含量，

11、促進(jìn)肝細(xì)胞再生） 治療腦水腫（脫水療法） 減少門體分流（介入治療封閉分流血管）,其他治療措施,肝腎綜合征（HRS）,圖 肝硬化住院病人并發(fā)急性腎衰竭/急性腎損傷的流行和類型,ATN：急性腎小管壞死；GMN：腎小球腎炎；*急性腎損傷中因感染誘發(fā)者占51%,Tsao GG，et al. HEPATOLOGY 2008;48:2064-2077,肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（2005）,肝硬化伴腹水 血清肌酐133 mol/L（1.5 mg/dl） 停用利尿劑并使用白蛋白擴(kuò)容（每日1 g/kg，最大劑量100 g/d ）至少2 d后血清肌酐無降低（133 mol/L） 無休克 當(dāng)前或最近未使用腎毒性藥物 無蛋

12、白尿（500 mg/d）、鏡下血尿（尿紅細(xì)胞 50/Hp）和（或）超聲異常所示腎實(shí)質(zhì)病變,分型,型：急進(jìn)型。腎功能急劇惡化，2周內(nèi)SCr226umol/l，病死率80%； 型：中等程度的腎功能損傷，SCr133-226umol/l，進(jìn)展緩慢，常自發(fā)發(fā)生。平均存活時(shí)間4-6月； 型 型, 有肝硬化腹水和I 型肝腎綜合征的患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診行肝移植治療（Class I, Level B）1 移植前給予特利加壓素等血管活性藥物聯(lián)合白蛋白治療，提高肝移植的成功率 2,1.AASLD GUIDELINES. Hepatology 2009. 2. N Engl J Med 2009;361:1279-90.

13、,特利加壓素的用法,起始劑量為1 mg，1次/46h。若治療3 d后，血肌酐（CRE）下降程度未達(dá)到原水平的25，則逐步加量至2 mg/46h，直至CRE 下降至1.5 mg/dl。 特利加壓素應(yīng)用期間聯(lián)合人血白蛋白，第1天給予1 g/kg，靜脈輸注；第2天開始40 g/d，靜脈輸注，最高劑量達(dá)100 g/d 療程：57天，到尿量增加，血清肌酐恢復(fù)到正常。,肝腎綜合征的治療,CRRT和MARS： 僅起到凈化血液的作用，是否能提高HRS 患者的生存率尚存在爭議，但二者均為肝衰竭并發(fā)HRS 患者肝移植的一種過渡支持治療。 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）： 可降低門脈壓力，改善腎血流量，有利于腎

14、功能的恢復(fù)，但易誘發(fā)HE，故臨床選擇應(yīng)權(quán)衡利弊。,預(yù)防,避免大量放腹水和過度利尿 防治消化道出血、感染、電解質(zhì)紊亂及低血容量 避免使用腎毒性藥物 合理控制血壓,低鈉血癥處理新認(rèn)識(shí),49.4%肝硬化腹水患者血鈉水平低于正常,mmol/L,Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎功能損害相關(guān),門診的肝硬化腹水病人低鈉比例也很高,mmol/L,雖然嚴(yán)重的低鈉血癥比例不高， 但血鈉低于135mmol/L與腹水嚴(yán)重程度、更多體液潴留、反復(fù)腹穿以及腎

15、功能損害相關(guān),Angeli P, et al. Hepatology. 2006;44:1535-1542.,圖 不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,圖 低鈉血癥與肝硬化患者生存期的關(guān)系,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,低鈉血癥補(bǔ)鈉處理的弊病,目前臨床上存在簡單補(bǔ)鈉的傾向，不僅易致水鈉潴留，也難以達(dá)到糾正目的 臨床上常見因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘溶解癥 近年主張對低鈉血癥以預(yù)防為主 Vaptans類長期使用有利于持續(xù)改善血

16、鈉濃度,圖 肝硬化腹水患者AVP分泌增加的機(jī)制和對腎臟及循環(huán)系統(tǒng)的影響,Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010.,AVP：精氨酸加壓素,AVP受體拮抗劑,Conivaptan: V1和V2受體拮抗劑 Satavaptan: 已被要求暫停 Lixivaptan: 尚未獲得批準(zhǔn) 托伐普坦Tolvaptan : 高選擇性的V2受體拮抗劑 美國FDA和中國SFDA均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥,托伐普坦與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍,圖 托伐普坦作用機(jī)制,頑固性腹水處理新認(rèn)識(shí),肝硬化 酒精性肝病 心源性腹水 “混合性腹水” 廣泛腫瘤肝轉(zhuǎn)移 暴

17、發(fā)性肝衰竭 布卡綜合征 門靜脈或脾靜脈血栓 肝竇阻塞綜合征 黏液性水腫 妊娠脂肪肝,腹膜癌轉(zhuǎn)移 結(jié)核性腹膜炎 胰源性腹水 腸梗阻 膽源性腹水 腎病綜合征 術(shù)后淋巴漏 ,血清腹水白蛋白梯度：SAAG,門靜脈高壓,Sleisenger 2006:1935-1964,SAAG 11 g/L,SAAG（Serum ascites albumin gradient）：血清腹水白蛋白梯度,SAAG的缺陷,血壓過低( 降低門靜脈壓力) 血白蛋白 50g/L) 修正SAAG = 未修正SAAG0.16球蛋白(g/L)+2.5,Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal

18、and Liver Disease.8th ed. 2006:1935-1964,脂性、 乳靡性腹水,SAAG假性降低,SAAG假性升高,頑固性腹水診斷：必要條件,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417.,肝硬化患者對利尿劑無應(yīng)答,排除使用NSAIDS, 飲食依從性差,其他,考慮頑固性腹水,肝移植評估，處理可逆的肝臟病因 反復(fù)腹腔穿刺白蛋白, 低鈉飲食 預(yù)防其他并發(fā)癥,患者需要極頻繁腹穿放液 3 次/月,考慮 TIPS,未列入肝移植或TIPS候補(bǔ)，反復(fù)腹穿不能耐受,腹腔分流術(shù),頑固性腹水治療,反復(fù)LVP是頑固性腹水的常規(guī)治療 白蛋白輸注 一次抽腹水超過5L，建議輸注白

19、蛋白（歐洲指南8g/L，美國指南68g/L） 一次抽腹水5L，輸白蛋白：美國指南不建議，但歐洲指南相反 穿刺放液的間隔時(shí)間 無尿鈉排泄：2周 有尿鈉排泄：2周,反復(fù)大量穿刺放液（LVP）,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49（6): 2087-2107.,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）,TIPS是頑固性腹水治療的有效措施，但會(huì)增加肝性腦病的發(fā)生率 歐洲指南對TIPS的補(bǔ)充推薦意見 TIPS適應(yīng)于需極為頻繁LVP或LVP無效者 TIPS緩解腹水的過程很緩慢，大部分患者需繼續(xù)使用利尿劑或限鹽治療 嚴(yán)

20、重肝衰竭、感染、進(jìn)行性腎衰竭或嚴(yán)重心肺疾病者不宜行TIPS 患者如伴有肝性胸水，TIPS可同時(shí)緩解胸水癥狀,EASL. J Hepatol 2010; 53: 397417. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107., 在頑固性腹水的發(fā)病機(jī)制中，由于循環(huán)功能障礙和鈉水潴留、神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，目前在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面日趨增加。 特別是血管收縮藥物如特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能。,Clinical Practice Guidelines. EASL Guidelines 2010.,其他治療

21、,肝移植 常規(guī)藥物治療無效的肝硬化腹水患者，6個(gè)月內(nèi)病死率達(dá)21%1，頑固性腹水患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診 腹腔分流術(shù) 不能行穿刺、肝移植或TIPS者，可考慮由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù) 有介入科醫(yī)生報(bào)道微創(chuàng)的腹腔分流術(shù)方案，但仍缺少隨機(jī)對照研究證實(shí)療效,Heuman DM, et al. HEPATOLOGY 2004;40:802-810. Runyon BA. Hepatology, 2009, 49(6): 2087-2107.,分秒必爭，防治消化道出血,預(yù)防首次出血： 胃鏡：無靜脈曲張1次/2y，輕度曲張1次/y； 中重度曲張：非選擇性受體阻滯劑聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎（EVL）； EVL：1次/1-

22、2w直至血管閉塞，1-3個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡；,食管胃靜脈曲張出血,急性出血的處理： 措施：循環(huán)復(fù)蘇，預(yù)防性應(yīng)用抗生素，聯(lián)用血管活性藥，內(nèi)鏡治療； 一線治療：生長抑素和（或）血管加壓素，48h-5d； 食管靜脈曲張：EVL； 胃靜脈曲張：硬化劑填塞（氰基丙烯酸酯）； 對凝血功能障礙患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板,食管胃靜脈曲張出血,預(yù)防再出血： 初級預(yù)防：首選非選擇性受體阻滯劑聯(lián)合EVL； TIPS或小口徑（8mm）曲張靜脈的外科分流； 門脈高壓性胃?。悍沁x擇性受體阻滯劑,重拳出擊，降階梯療法控制感染,腹腔感染 其他感染：呼吸道，泌尿道，血流等,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）,發(fā)病率：20%-48%； 危險(xiǎn)因素：基礎(chǔ)疾病，腹水蛋白等,臨床分型,典型SBP：腹水PMN250/ml,培養(yǎng)陽性； 非典型SBP：腹水PMN250/ml,培養(yǎng)陰性； 腹水PMN250/ml,培養(yǎng)陽性； 腹水PMN250/ml,培養(yǎng)陰性,防 治,首選：頭孢三代 48h無改善，需考慮：繼發(fā)性？耐藥菌？MRSA？ 療程：過去：2周 現(xiàn)在：5天復(fù)查：腹水PMN250/ml,可考慮停藥 人血白蛋白 二級預(yù)防：SBP高?；颊?，利尿劑效差，腹水蛋白