1、從藥理和臨床看PPIs,蔡建庭 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院,目前PPIs的種類,聽到病人對PPIs的抱怨了嗎？,某某醫(yī)生給我吃很貴的藥3天了，還一點(diǎn)沒好呢 我有肝硬化，這個(gè)醫(yī)生還給我吃蘭索拉唑，藥品說明書已寫著有肝損害，我的肝功能異常，肯定是這個(gè)醫(yī)生給我吃的蘭索拉唑造成的 和以前同樣，只服一片安定，咋早晨醒不過來，是不是埃索美拉唑的作用呀。 我們該反思的時(shí)候了！,我們醫(yī)生經(jīng)過20余年的臨床使用，發(fā)現(xiàn)了第一代PPIs的局限性，如：,給藥時(shí)間與進(jìn)餐可影響其療效 起效時(shí)間較慢，需在服藥2-3天以后，需多次服藥才能達(dá)到最大制酸效應(yīng) 促進(jìn)潰瘍愈合和癥狀緩解的作用難以預(yù)測 ,PPI過度使用所帶來的副反應(yīng)！

2、,PPIs與感染 PPIs與微量元素 PPIs與骨折 PPIs與其他藥物的相互作用,Cautions,Liver disease: dose should not be increased above the normal full dose, e.g. 20mg daily in the case of omeprazole Pregnancy: not known to be harmful Breast-feeding: present in breast milk but not known to be harmful Proton pump inhibitors may mask s

3、ymptoms of gastric cancer; particular care is required in those whose symptoms change and in those over 45 years of age. Upper gastrointestinal tract malignancy should be excluded before treatment. http:/www.patient.co.uk/,Common side-effects - these affect less than 1 in 10 people who take omeprazo

4、le,Headache Abdominal pain, diarrhoea Constipation Nausea, vomiting Flatulence Other less common side effects include a dry mouth, blurred vision（視力模糊）, sensitivity to light, and swelling of the ankles,?,質(zhì)子泵抑制劑是目前臨床最有效的治療酸相關(guān)性疾病藥物之一。但出現(xiàn)的治療失敗和不良反應(yīng)，因歸于藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)。,新一代PPI-雷貝拉唑是否克服了第一代PPIs的局限性?一、藥理學(xué)二、臨床學(xué),

5、一、藥理學(xué),藥物的解離常數(shù)=pKa 細(xì)胞色素P450同功酶系統(tǒng) 非酶代謝,口服PPI,腸道吸收 靜脈給藥,血液循環(huán),胃壁細(xì)胞,小管內(nèi)解離,轉(zhuǎn)化為次磺酰胺,與H+,K+-ATP酶上的半 胱氨酸SH基團(tuán)發(fā)生反應(yīng),PPI,PPI( Protonation ),次磺酰胺,- SH,K+,抑制,H+,K+-ATP酶 (質(zhì)子泵),壁細(xì)胞,分泌小管,H+,質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌。是目前臨床最有效的治療酸相關(guān)性疾病藥物之一,體循環(huán) 水平,壁細(xì)胞 水平,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,1、Henderson-Hasselbalch公式,雷貝拉唑（RAB，pKa=5)與奧美拉唑(OME，pKa=4)在

6、成熟和幼稚壁細(xì)胞泌酸小管中的藥物濃度,幼稚型(pH=1) 10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(OME) 成熟形(pH=3) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(OME) RAB在幼稚和成熟壁細(xì)胞中藥物濃度均較其他PPI高。,pKa衡量PPI的活化能力或活化量 !,16,2、細(xì)胞色素 P450酶,黃素加單氧酶同工酶 乙醇脫氫酶 醛氧化酶 單胺脫氫酶 (MAO),氧化還原活性由位于含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介導(dǎo)，其結(jié)合物在450nm處有最大

7、吸收峰。,Drug-R,CYP,+ O,2,Drug-OR + H,2,O,NADPH,NADP,很多細(xì)胞色素P450酶均有多態(tài)性：如CYP2C19,家族: CYP 2亞家族: CYP 2C 酶個(gè)體：CYP2C19基因定位：第10染色體q24.1-q24.3 基因點(diǎn)突變: m1,m2,DNA序列中單一堿基對突變（681GA，636GA） 核苷酸序列發(fā)生變化 mRNA前體剪接異常 終止密碼子過早出現(xiàn)，表達(dá)無功能的CYP2C19酶蛋白 藥酶代謝相應(yīng)底物能力或速率減弱，影響藥物反應(yīng),CYP2C19 酶代謝底物,S-美芬妥英 環(huán)己巴比妥(催眠藥) R-甲苯比妥催眠鎮(zhèn)靜藥 苯妥英抗癲癇藥 安定 氰肽氟苯

8、胺 奧美拉唑 蘭索拉唑 潘妥拉唑,R-華法林 (8-OH) 普萘洛爾 (部分) 米帕明抗抑郁藥 氯丙咪嗪抗抑郁藥 氯胍抗瘧藥 替尼泊甙 尼魯米特抗雄激素藥 吲哚美辛 嗎氯貝胺,CYP2C19遺傳多態(tài)性的鑒定,探針?biāo)幬铮好婪彝子?(對映體 R : S=1:1),S-美芬妥英在肝內(nèi)由CYP2C19氧化成4-羥化代謝物 CYP2C19基因點(diǎn)突變導(dǎo)致S-美芬妥英的氧化代謝缺陷 S-美芬妥英的4-羥基氧化缺如者和正常者分別被稱為 弱代謝型(PM)和強(qiáng)代謝型(EM)。 純合子 EM homo-EMs： homozygous extensive metabolizers 雜合子 EM hetero-EMs：

9、 heterozygous extensive metabolizers poor metabolizers=PMs,CYP2C19表型與基因遺傳變異的關(guān)系,細(xì)胞色素P2C19,強(qiáng)代謝型(EM),弱代謝型(PM),純合子 EM (wt/wt),雜合子 EM (wt/m1 or wt/ m2),表型,基因型,(m1/m1 or m1/m2),36名志愿者入選試驗(yàn) 男26名, 女10名 年齡2030歲，平均22.6歲 CYP450 2C19代謝型 慢代謝型(PM) 8名 快代謝型(homo EM+heteroEM) 28名,慢代謝型占22% (符合亞洲人群快、慢代謝分布),李兆申等。2003年,磺

10、基-雷貝拉唑,雷貝拉唑,去甲基-雷貝拉唑,CYP2C19,CYP3A4,Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36,PPI的代謝途經(jīng) - CYP2C19,Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999),CYPP2C19基因型對胃液pH值的影響雷貝拉唑 與 奧美拉唑比較,純合子 EM (n=6),PM (n=6),第4天胃液pH值中位數(shù),奧美拉唑 20mg,雷貝拉唑 10mg,* p0.01 vs PM,*,*,雜合子 EM (n=6),純合子 EM (n=6),PM

11、(n=6),雜合子 EM (n=6),P=N.S,Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000),蘭索拉唑30mg,雷貝拉唑10 mg,* p0.05 vs PM,*,*,CYP2C19基因型對胃液pH值的影響雷貝拉唑 與 蘭索拉唑比較,第4天胃液pH值中位數(shù),純合子 EM (n=6),PM (n=6),雜合子 EM (n=6),純合子 EM (n=6),PM (n=6),雜合子 EM (n=6),P=N.S,蘭索拉唑治療GERD對細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴,Kawamura, M., et al. Aliment Pha

12、rmacol Ther, 2003. 17(7): p. 965-73.,(1)CYP 2C19基因表型對PPIs代謝的影響,AUC=時(shí)量曲線下面積，EM=CYP 2C19強(qiáng)代謝型，PM= CYP 2C19弱代謝型,Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(suppl 3):27-36,AUCPM / AUCEM,3、非酶代謝藥物在肝臟內(nèi)的代謝反應(yīng),脂溶性藥物 水溶性代謝產(chǎn)物 高水溶性代謝產(chǎn)物,第一相反應(yīng)（氧化）,P450,第二相反應(yīng)（結(jié)合）,第一相反應(yīng)（氧化反應(yīng)）,RH+O2+NADPH(輔酶II)+HROH+H2O+NADP

13、P450全稱細(xì)胞色素氧化酶(cytochrome P450),P450催化的第一相反應(yīng)中的電子轉(zhuǎn)移,氧化：加氧，失電子 還原：加氫，得電子,P450催化的第一相反應(yīng)的特點(diǎn),只有約50的藥經(jīng)P450（肝藥酶）代謝。有的藥直接進(jìn)入第二相反應(yīng)，有的藥連第二相反應(yīng)也不進(jìn)入，以原形排出體外。非酶代謝是指不經(jīng)過這第一相反應(yīng)，即不通過P450代謝。 一種P450可代謝幾種藥物，一種藥物也可通過幾種P450來代謝。 P450主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)織網(wǎng)上，也見于腎上腺、腎臟、脾、小腸、肺等組織。 P450活性有種族差，個(gè)體差、年齡性別差，可誘導(dǎo)。,第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）,第二相反應(yīng)的結(jié)合基團(tuán)主要有葡萄糖醛酸、硫酸和

14、谷胱甘肽（GSH），雖然與各基團(tuán)結(jié)合的反應(yīng)也有酶催化，但這一相反應(yīng)中的酶與藥物代謝酶（P450）無關(guān)。,非酶代謝藥物的優(yōu)點(diǎn),藥物血濃度穩(wěn)定，不受種族差、個(gè)體差、 年齡性別差和藥物互相作用的干擾。 不誘導(dǎo)酶產(chǎn)生，不易發(fā)生耐藥性。,PPIs與其他藥物的相互作用,PPI存在潛在的藥物相互作用已經(jīng)證實(shí)與CYP的代謝作用有關(guān)。 PPIs與氯比格雷、茶堿類、華法令、苯妥英、他克莫司等都有相互作用。 奧美拉唑和唉索美拉唑均能降低安定的血漿清除率，導(dǎo)致潛在的毒性蓄積。,質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用,一、聯(lián)合使用PPI弱化氯吡格雷藥效 Ho M等5進(jìn)行的一項(xiàng)大型研究回顧性分析了2003年10月1日到2006年

15、 1月31日之間8205例出院后使用氯吡格雷的ACS患者，其中63.9(n= 5244)患者在出院時(shí)或隨訪期間使用PPI，36.1(n=2961)患者未使用PPI。在單獨(dú)使用氯吡格雷患者中有20.8發(fā)生了死亡或再入院，而合用PPI患者中為29.8(n=1561)。,Gilard M等9一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照研究納入124例PCI術(shù)后患者，給予阿司匹林（75mg/d）和氯吡格雷(負(fù)荷量300mg/d后維持量75mg/d)治療，隨機(jī)分為對照組（n=60）和奧美拉唑組（n=64），通過檢測第1天和第7天的血小板反應(yīng)指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）來反映奧

16、美拉唑?qū)β冗粮窭姿幮в绊?，結(jié)果顯示第1天平均PRI分別為83.2%和83.9%，而第7天兩者分別為39.8%和51.4%(P0.0001)， 認(rèn)為合用奧美拉唑會(huì)降低氯吡格雷的藥效。,二、不同PPI對氯吡格雷的影響,PPI特異性和非競爭性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵，參與 PPI代謝的酶主要為CYP2C19和CYP3A410，但CYP2C19在奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑整體代謝中所占比例大，故主要經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物可能與上述PPI發(fā)生相互作用。,Small DS等14一項(xiàng)單中心、公開、平行、隨機(jī)研究顯示，蘭索拉唑雖然不能改變氯吡格雷的非活性代謝途徑，但在使用負(fù)荷量時(shí)可降低血小板聚集，從而影響

17、氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成途徑。,美國心血管造影和介入治療學(xué)會(huì)（SCAI）22專家認(rèn)為氯吡格雷與PPI聯(lián)用會(huì)增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)和其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，70%患者增加了心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，48%患者出現(xiàn)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，35%患者增加再次行冠脈手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，如果某些患者必須服用PPI，則應(yīng)該在心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。,從藥理學(xué)的藥物的解離常數(shù)=pKa、細(xì)胞色素P450酶系、非酶代謝來看： 雷貝拉唑克服了第一代PPIs的局限性。,二、臨床學(xué),PPI主要用于: 促進(jìn)胃、十二指腸潰瘍愈合 治療胃-食道反流病 (GERD) 殺HP 卓艾綜合征,文獻(xiàn)(1),Williams等研究23名Hp陰性的健康

18、男性志愿者，雷貝拉唑和奧美拉唑（劑量均為20mg/天，連續(xù)8天）的抑酸作用。雷貝拉唑組第1天24小時(shí)胃內(nèi)酸度明顯低于奧美拉唑組（331對640mmol /L），服藥第8天，使胃內(nèi)pH4（60對51）.,文獻(xiàn)(2),Pantoflickova等采用24小時(shí)胃內(nèi)pH監(jiān)測法，在18例Hp陰性的健康志愿者中觀察了服用雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑及奧美拉唑MUPS后胃內(nèi)pH變化，結(jié)果表明，雷貝拉唑在第一個(gè)24小時(shí)胃內(nèi)pH明顯高于其他質(zhì)子泵抑制劑（見圖）,Pantoflickova, D., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507

19、-14.,雷貝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果,文獻(xiàn)(3)：抗幽門螺桿菌作用,臨床上在清除幽門螺旋桿菌的三聯(lián)治療中用大劑量的雷貝拉唑比低劑量雷貝拉唑或奧美拉唑更有效。 意向性治療人群集（ITT）中分析主要療效指標(biāo)。ITT分析包括所有的入選病人。 符合試驗(yàn)方案人群集（PP）來進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證分析。PP分析是從ITT中剔除了那些違反方案和有方案偏差的病人。 Kositchaiwat, C., et al., Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(10): p. 1017-21.,PPIs在肝硬化患者耐受性研究,目前所有的PPIs都在肝內(nèi)代謝，因此當(dāng)肝硬化患者服用PPIs時(shí)，

20、必須考慮藥物對肝臟代謝的影響。 臨床常用的消化道潰瘍治療藥物如西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等均證實(shí)可升高肝硬化患者的轉(zhuǎn)氨酶 ， 故不適合肝硬化患者長期使用。,PPIs中只有雷貝拉唑通過肝內(nèi)的非酶途徑代謝，即通過與葡萄醛酸結(jié)合和形成硫醚醛酸后由尿排泄，與絕大多數(shù)藥物無藥動(dòng)學(xué)相互作用，僅影響少數(shù)依賴胃酸吸收的藥物（如地高辛），故在臨床上更為安全、穩(wěn)定。,美國Cato研究中心對23名慢性肝硬化患者分別服用20mg的雷貝拉唑和奧美拉唑后進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑在慢性肝硬化患者中的血藥濃度、半衰期和清除率都和正?；颊呦啾扔凶兓?，但變化的范圍較奧美拉唑組小；患者對雷貝拉唑的耐受程度都很好。,研究表明，輕、中

21、度肝功能不全者對雷貝拉唑的清除率下降，但不需要?jiǎng)┝空{(diào)整，對于重度肝功能不全者，每日20mg的劑量仍無藥物積聚現(xiàn)象。,現(xiàn)有研究表明奧美拉唑、蘭索拉唑等在肝硬化患者體內(nèi)的血藥濃度和半衰期均有顯著的提高，且奧美拉唑在肝硬化患者體內(nèi)與其他藥物的相互作用更明顯。因此，在PPIs中雷貝拉唑?qū)Ω斡不颊呦詽兊闹委熥畎踩煽俊?國外16-17曾偶見奧美拉唑和蘭索拉唑誘導(dǎo)急性肝功能損害的報(bào)道。新一代PPIs，由于在體內(nèi)的代謝不與其他藥物相互作用，副作用比第一代少。 歐洲為期2年的長期臨床試驗(yàn)（總計(jì)1700例的試驗(yàn)對象）表明18，人體對每天120mg的雷貝拉唑仍有很好的耐受性，對輕、中度的肝硬化和肝功能不全

22、者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。,綜上，PPIs對肝硬化患者的并發(fā)癥有較好的療效，尤其是新一代PPIs更有起效快、作用時(shí)間長、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，是臨床上治療肝硬化相關(guān)癥狀的一種良好藥物。,雷貝拉唑治療十二指腸潰瘍前后壁細(xì)胞密度、活動(dòng)度的改變及療效觀察,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科專業(yè) 碩士研究生 葉曉芬 導(dǎo) 師 蔡建庭教授,光鏡下壁細(xì)胞計(jì)數(shù),在光學(xué)顯微鏡下用C6 型0.2網(wǎng)形目鏡尺以5mm寬從粘膜表面至腺體底部為一個(gè)單位面積，計(jì)數(shù)壁細(xì)胞數(shù)，定為壁細(xì)胞密度（parietal cell density,PCD）。每份標(biāo)本計(jì)數(shù)3個(gè)單位面積，然后取平均值。,電鏡下評價(jià)壁細(xì)胞的活動(dòng)度,在每份電鏡標(biāo)本的粘膜中層選取20個(gè)清晰的壁細(xì)胞（要求細(xì)胞核占每個(gè)細(xì)胞面積的10以上），觀察壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，評價(jià)壁細(xì)胞的活動(dòng)度，以分泌期細(xì)胞