1、蒽環(huán)類藥物概述及心臟毒性,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,柔紅霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia實(shí)驗(yàn)室從Adria海岸土壤標(biāo)本分離獲得的放線菌株中提取（1970年中國正定獲得同類菌株并提取正定霉素）。60年代末用于臨床。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,鹽酸阿霉素（ADM）：1963年意大利Di Marco從鏈霉菌變異株發(fā)酵液中提出的糖甙抗生素，14羥基DNR。1968年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone 研究發(fā)現(xiàn)ADM的同分異構(gòu)體（4位上OH由順位變?yōu)榉次唬?977年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,阿克拉霉

2、素（ACM）：1973年日本梅澤濱夫從放線菌株培養(yǎng)基中分離提取，ADM衍生物，WHO命名為ACM-A型；我國四川彭縣土壤中分離得到的同系物，為ACM-B型。1976年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,去甲氧柔紅霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基團(tuán)），具有更高脂溶性的新型蒽環(huán)類藥。70年代末進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,米托蒽醌（MIT）：染料類化合物，1979年美國Murdock和Lederle實(shí)驗(yàn)室合成，結(jié)構(gòu)與ADM相近。80年代初進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物,吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅

3、澤等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃環(huán)替代）。1982年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素,作用機(jī)制,嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄； 抑制DNA多聚酶； 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶； 抑制DNA和RNA合成 產(chǎn)生氧自由基； 與心臟毒性相關(guān),臨床藥理學(xué)特點(diǎn),周期非特異性藥 血漿半衰期30-50小時(shí) 不或不易透過血腦屏障（除IDA外）。 主要由MDR1介導(dǎo)耐藥，部分藥物之間有不全交叉耐藥。 劑量限制性毒性為骨髓抑制、粘膜炎、心臟毒性。,蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,心臟毒性的發(fā)病機(jī)制 直接作用：原型藥與醇式代謝產(chǎn)物對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用； 間接作用： a.與心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的NADPH脫氫酶作用

4、產(chǎn)生氧自由基,打斷細(xì)胞線粒體內(nèi)正常的呼吸鏈,并產(chǎn)生毒性更大的羥自由基.,蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,b.與細(xì)胞內(nèi)Fe 3+結(jié)合,產(chǎn)生Fe 3+-蒽環(huán)類螯合物,刺激羥自由基的產(chǎn)生. c. 用藥中腫瘤細(xì)胞釋放的某些細(xì)胞因子(如IL-2,TNF-)使心肌細(xì)胞受損. d. 可能選擇性的抑制與心肌纖維生長有關(guān)的基因表達(dá),心臟毒性的臨床特征,急性毒性： 1）發(fā)生于靜注給藥時(shí)或給藥后幾小時(shí)； 2）發(fā)生率0.4-41%， 3）主要表現(xiàn)：a.為一過性的心率失常:以竇性心動(dòng)過速最常見，也有室上性、室性交界性心率失常的報(bào)道b.非特異性段改變QRS低電壓、QT間期延長等，很少出現(xiàn)急性心肌缺血。C. 各種房性和束支傳導(dǎo)阻滯,

5、心臟毒性的臨床特征,4）ECG變化多發(fā)生于單次大劑量給藥（老年人和既往ECG不正常者）。 5）化療結(jié)束后數(shù)小時(shí)（心律失常）或數(shù)周（ST-T改變）自行消失。一般不作為繼續(xù)用藥的禁忌癥。 6）心律紊亂可導(dǎo)致猝死，由藥物與低血鉀協(xié)同作用于傳導(dǎo)系統(tǒng)所致。1%發(fā)生于ADM給藥后。,心臟毒性的臨床特征,亞急性毒性 1）發(fā)生于結(jié)束用藥的幾天或幾周后， 2）表現(xiàn)為心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎綜合癥）， 3）DNR比ADM更易引起心包炎。,心臟毒性的臨床特征,慢性毒性 1）發(fā)生于化療后數(shù)周或數(shù)月， 2）發(fā)生率約0.4-23%， 3）表現(xiàn)為嚴(yán)重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），無特異性

6、癥狀，最嚴(yán)重的合并癥為心肌病，僅少數(shù)人通過治療減緩癥狀，死亡率27-61%，兒童約20%。,4）心肌病的發(fā)生與藥物累積總量明顯相關(guān)，并隨治療時(shí)間延長而增加。 AMD： 累積總量 500-550mg/，CHF多不可逆。 有個(gè)體差異。,心臟毒性的臨床特征,遲發(fā)性毒性 1）化療結(jié)束后數(shù)年發(fā)生 2）ADM累積量相對(duì)低（480mg/m2）也可發(fā)生 3）主要表現(xiàn)為充血性心衰、心律失常、傳導(dǎo)阻滯，很少發(fā)生心源性猝死。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受蒽環(huán)類治療超過一年者，常出現(xiàn)IIA-V阻滯，3%表現(xiàn)為惡性室顫和室速。終止治療十年內(nèi)18%有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減低，十年后高達(dá)38%。 Steinherz L（1991） 4）

7、發(fā)生延遲性毒性的危險(xiǎn)因素有： 發(fā)育年齡接受治療、高單劑給藥、累積劑量大、縱隔放射。,心臟毒性的預(yù)防和治療,加強(qiáng)對(duì)高危因素（年齡小老，女性，既往心臟疾患和高血壓，曾應(yīng)用過蒽環(huán)類藥物，同時(shí)接受胸部放療）患者的監(jiān)測、謹(jǐn)慎用藥。 改變給藥方式：延長給藥時(shí)間（持續(xù)靜點(diǎn)），降低血藥濃度。不影響抗腫瘤效應(yīng)，但粘膜炎、胃腸反應(yīng)增加。,心臟毒性的預(yù)防和治療,.個(gè)體化給藥：對(duì)每一位患者進(jìn)行跟蹤檢測以評(píng)估心肌結(jié)構(gòu)和/或功能，檢測方法：超聲心動(dòng)、同位素血管造影、心肌活檢，至少兩項(xiàng)檢查可以評(píng)估對(duì)蒽環(huán)類藥物的耐受能力。終止用藥指征：間歇期LVEF 45%或 治療時(shí)LVEF下降10%,心臟毒性的預(yù)防和治療,自由基清除劑:vitC vitE 輔酶Q10 -胡蘿卜素 N-乙酰半胱氨酸 氨磷汀等 心臟保護(hù)劑:右雷佐生(dexrazoxane) 在細(xì)胞內(nèi)水解為的類似物，主要通過與鐵離子的螯合而發(fā)揮心臟的保護(hù)作用,蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量,ADM： 550 mg/m2（放射或合并用藥，350-400 mg/m2） DNR： 600 mg/m2（550-800 mg/m2） EPI： 1000 mg/m2（900-1100 mg/m2，用過ADM，800 mg/m2）,蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量,IDA： 93 mg