1、肝纖維化的診斷及治療,感染疾病科 肝炎門(mén)診 陳蘭羽,什么是肝纖維化?,皮膚 傷口 瘢痕 肝細(xì)胞 損傷 纖維化,修復(fù),由于肝組織結(jié)構(gòu)的破壞，使肝內(nèi)血管受壓扭曲、閉鎖或動(dòng)脈與靜脈之間出現(xiàn)“短路”吻合，造成門(mén)靜脈系統(tǒng)血管阻力增大，形成門(mén)靜脈高壓，導(dǎo)致脾腫大、腹水形成和胃底食管靜脈曲張，有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險(xiǎn)。,正常肝細(xì)胞之間的血液微循環(huán)通道因纖維組織成分的沉積而造成循環(huán)障礙，影響肝細(xì)胞的血液供應(yīng)，使因炎癥受損的肝細(xì)胞不易修復(fù)甚至加重?fù)p傷，直至功能正常的肝細(xì)胞愈來(lái)愈少，最后導(dǎo)致肝功能衰竭。,肝硬化,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝纖維化形成的機(jī)制,肝纖維化的臨床表現(xiàn),疲乏無(wú)力,食欲減退

2、,肝纖維化的臨床表現(xiàn),肝纖維化的臨床表現(xiàn),慢性消化不良 慢性胃炎,肝纖維化的臨床表現(xiàn),出血,肝纖維化的診斷,金標(biāo)準(zhǔn),創(chuàng)傷性、費(fèi)用高，并且由于肝組織的纖維化情況在肝內(nèi)分布不均，穿刺所取的肝組織局限，不可避免地存在診斷性誤差，因此，不宜作為常規(guī)診斷和病情觀察的方法。,肝纖維化的診斷,血清生化學(xué)診斷,肝纖維化的診斷,直接肝纖維化標(biāo)志物,肝纖維化的診斷,出現(xiàn)異常的個(gè)數(shù)越多，出現(xiàn)異常的時(shí)間越長(zhǎng)，說(shuō)明出現(xiàn)肝纖維化的可能性越大。,肝纖維化的診斷,白蛋白、凝血酶原時(shí)間、ALT、AST、總膽紅素,影像學(xué)診斷,肝纖維化的診斷,B超：無(wú)量化分析標(biāo)準(zhǔn)供臨床應(yīng)用，導(dǎo)致其臨床價(jià)值有限。,肝纖維化的診斷,CT的灌注成像和M

3、R的頻譜分析對(duì)肝纖維化的診斷有一定作用，但其臨床意義仍較為有限。,肝纖維化的診斷,纖維掃描儀,Fibroscan是一種一維的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)。它具有診斷準(zhǔn)確性較高、可靠，可重復(fù)性好，操作相對(duì)較容易等特點(diǎn)。,Fibroscan工作原理,Fibroscan由探頭和信號(hào)處理器兩部分組成，其中探頭直徑9mm，集成了一個(gè)低頻震動(dòng)器和一個(gè)單陣元的5MHz超聲換能器。工作時(shí)，探頭置于肋間隙的皮膚，震動(dòng)器帶動(dòng)探頭做低頻的活塞運(yùn)動(dòng)，低頻彈性波(主要為剪切波)由皮層向待檢查的肝臟組織傳播，超聲換能器每250s發(fā)射一次信號(hào)，特定的電子系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)超聲射頻信號(hào)的采集，利用互相關(guān)分析的方法估計(jì)不同深度的組織在不同時(shí)間的位移

4、，根據(jù)不同時(shí)間和深度的位移分布，可以得到皮膚表面下2540mm深處區(qū)域的低頻剪切波的傳播速度。實(shí)際取樣時(shí)間不到0.1秒，因此呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)檢查幾乎無(wú)影響。超聲取樣容積約4毫升，比穿刺活檢標(biāo)本大100倍。假設(shè)肝臟為各向同性的線彈性體，就可以把彈性模量與剪切波的速度直接聯(lián)系起來(lái)，從而得到所測(cè)區(qū)域的彈性模量，以千帕(kPa)值表示，該值可以提供肝臟纖維化程度的信息。,肝纖維化的預(yù)防保健,情緒穩(wěn)定 心情開(kāi)朗,進(jìn)行有益的體育鍛煉,肝纖維化的預(yù)防保健,肝纖維化的預(yù)防保健,盲目 濫用 肝損,肝纖維化的預(yù)防保健,長(zhǎng)期飲酒，尤其是烈性酒，可導(dǎo)致酒精性肝纖維化，可發(fā)展為肝硬化,肝纖維化的預(yù)防保健,“兩高兩適”：適宜能

5、量 適量脂肪 高蛋白 高維生素,肝纖維化的治療,積極治療原發(fā)病,病因治療仍是抗肝纖維化的基本措施，包括抗病毒治療、戒酒、祛除血色病或Wilson病過(guò)多的鐵或銅的沉積、根治血吸蟲(chóng)病、解除機(jī)械性膽道梗阻等等。通過(guò)有效的病因治療常能控制肝纖維化的發(fā)展甚至使其逆轉(zhuǎn)。,預(yù)防和治療肝細(xì)胞損傷是阻斷肝纖維化發(fā)生和進(jìn)展的基礎(chǔ)，許多肝細(xì)胞保護(hù)藥物已應(yīng)用于臨床； 抑制HSC活化或ECM合成及分泌； 針對(duì)細(xì)胞因子的治療； 促進(jìn)ECM 降解； 促進(jìn)HSC凋亡； 增強(qiáng)肝細(xì)胞再生； 基因治療；,肝纖維化的治療,肝纖維化的辨證治療,肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜，目前并無(wú)明確的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。由于我國(guó)的肝纖維化多由病毒性肝炎發(fā)展而來(lái)

6、故臨床辨證分型可以參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則治療病毒性肝炎的辨證分型，分為肝膽濕熱證、濕邪困脾證、肝郁氣滯證肝郁血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證、熱毒熾盛證等8型 。但臨床上從急、慢性肝炎發(fā)展到肝纖維化、肝硬化是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過(guò)程，往往多種證候同時(shí)存在，很難將復(fù)雜多變的證候以一證概之。,肝纖維化的古方研究,血府逐瘀湯能阻斷或延緩實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠肝纖維化和門(mén)脈高壓形成，具有抗肝纖維化作用； 小柴胡湯具有抑制肝星狀細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變的作用，并使內(nèi)分泌I型膠原量減少，I和III型膠原mRNA的表達(dá)減少，使a-平滑肌肌動(dòng)蛋白(a-SMA)陽(yáng)性表達(dá)的肝星狀細(xì)胞數(shù)目減少，阻斷了肝纖維化的形成； 旋復(fù)花

7、湯能有效阻斷大鼠肝纖維化肝血竇毛細(xì)血管化的形成。,肝纖維化的常用中成藥,美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校臨床肝病和肝移植中心主任哈桑尼教授曾說(shuō)，盡管國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)抗肝纖維化的研究不少，但真正用于治療肝纖維化的生物或化學(xué)藥物仍屬稀缺。,上海中醫(yī)藥大學(xué)三代中醫(yī)專家經(jīng)20余年的不懈努力，率先提出肝纖維化的“正虛血瘀”中醫(yī)病機(jī)假說(shuō)，以“扶正化瘀”為中醫(yī)治法，經(jīng)“臨床-實(shí)驗(yàn)-再臨床”的反復(fù)研究，最終研制出治療肝纖維化的國(guó)家級(jí)復(fù)方中藥、中國(guó)首部肝纖維化診療指南的推薦藥物扶正化瘀膠囊。 2004年10月獲上海市專利新產(chǎn)品證書(shū) 2004年7月獲得國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品 2004年2月獲得國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng) 2004

8、年1月獲得中華醫(yī)學(xué)技術(shù)獎(jiǎng) 國(guó)家八五科技攻關(guān)成果 國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家新藥基金項(xiàng)目 94和98年兩次榮獲上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng),經(jīng)歷了20多年臨床和基礎(chǔ)研究的扶正化瘀膠囊（片劑），目前在國(guó)內(nèi)已成為臨床治療肝纖維化的一線推薦用藥，并于2006年正式向美國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利局申請(qǐng)相關(guān)專利。 上海中醫(yī)藥大學(xué)研制的中藥扶正化瘀片近日獲得美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)認(rèn)可，正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 同時(shí)開(kāi)展此項(xiàng)試驗(yàn)的包括美國(guó)加州大學(xué)、斯坦福大學(xué)、德州大學(xué)和芝加哥大學(xué)的醫(yī)學(xué)院肝病中心。,【成 份】丹參、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子（制） 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色顆粒，味苦、澀。

9、 【藥理作用】藥理試驗(yàn)顯示，本品可抑制四氯化碳加高脂飼料致大鼠肝纖維化的程度，抑制四氯化碳和D-半乳糖胺致大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶的升高。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示，本品對(duì)大鼠連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月，2.30、0.37g/kg可降低大鼠的網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)，升高白細(xì)胞數(shù)。 【功能主治】活血祛瘀，益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足證者，癥見(jiàn)脅下痞塊，脅肋疼痛，面色晦暗，或見(jiàn)赤縷紅斑，腰膝酸軟，疲倦乏力，頭暈?zāi)繚?，舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄或微黃，脈弦細(xì)。 【用法用量】口服，一次5粒，一日3次，24周為一療程。 【不良反應(yīng)】偶見(jiàn)服后胃中有不適感。 【禁忌】孕婦忌服。 【注意事項(xiàng)】濕熱盛者慎用。,【功 能

10、】軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血。 【主 治】脅肋隱痛或脅下痞塊，面色晦黯，脘腹脹滿，納差便溏，神疲乏力，口干且苦，赤縷紅絲，朱砂掌，舌質(zhì)暗或有瘀斑，舌苔薄黃膩，脈弦細(xì)。慢性肝炎肝纖維化或肝硬化屬瘀血阻絡(luò)，氣陰虧虛，熱毒未盡證候者均可使用。 【用法用量】口服，一次4片，一日三次（兒童減半），療程6個(gè)月或遵醫(yī)囑。 【適 應(yīng) 癥】慢性肝炎肝纖維化，早期肝硬化及酒精性肝炎、肝脂肪變性致肝纖維化，以及各期肝硬化鞏固治療。 【不良反應(yīng)】目前未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng) 【禁 忌 癥】孕婦禁用（因本制劑含有活血藥）。,大黃蟄蟲(chóng)丸方劑始于漢代張仲景的金匱要略，具有活血破瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清瘀、清泄?jié)駸岷徒舛局πА?臨床可

11、以改善或修復(fù)肝臟損傷，抑制纖維增生，防止肝纖維化?？山档图毙該p傷動(dòng)物天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及ALT，使慢性肝損傷動(dòng)物血清總蛋白(TP)升高，降低肝組織中羥脯氨酸含量，尤其適用于對(duì)肝纖維組織的降解；對(duì)降低門(mén)靜脈高壓也有一定作用，可以減輕脾功能亢進(jìn)；具有調(diào)節(jié)人體神經(jīng)一體液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的雙重作用，能恢復(fù)肝細(xì)胞的代償功能，增加肝臟的血流量，使肝細(xì)胞獲得相對(duì)充足的能量和氧氣供給，維持其有效的生理功能。,【主要成份】熟大黃、土鱉蟲(chóng)(炒)、水蛭(制)、虻蟲(chóng)(去翅足，炒)、蠐螬(炒)、干漆(煅)、桃仁、苦杏仁(炒)、黃芩、地黃、白芍、甘草 【功能】活血破瘀，通經(jīng)消痞。 【主治】瘀血內(nèi)停，腹部腫塊，肌膚甲

12、錯(cuò)，目眶黯黑，潮熱羸瘦，經(jīng)閉不行。臨床用于子宮肌瘤、腦血栓形成、痛經(jīng)閉經(jīng)、慢性盆腔炎、肝硬化等屬血瘀者。 【用法用量】口服，一次3g(半瓶蓋)，一日12次 【不良反應(yīng)】尚不明確。,【成分】地黃、三七、水蛭、地龍等。 【性狀】黑褐色的濃縮丸，氣微，味苦。 【功能】健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)。 【主治】用于：慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化。表現(xiàn)為肝脾兩虛、瘀熱互結(jié)證候者，癥見(jiàn)：脅肋疼痛、脘腹脹滿、神疲乏力、口干咽燥、納食減少、便溏不爽、小便黃等。 【用法用量】口服一次6g，一日三次。三個(gè)月為一個(gè)療程。 【不良反應(yīng)】偶見(jiàn)腹痛、皮疹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。 【注意事項(xiàng)】忌生、冷、硬、辛辣、酒類食物

13、，月經(jīng)期停藥。,復(fù)方合劑,北京友誼醫(yī)院研制； 由10味中藥組成，體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均獲較好療效； 對(duì)慢性乙型肝炎患者的肝纖維化甚至早期肝硬化具有逆轉(zhuǎn)作用； 其機(jī)制可能為：減輕肝臟炎癥；抑制HSC分化、增殖，從而抑制膠原的合成； 提高膠原酶的活性，促進(jìn)膠原降解；抑制組織特異性抑制因子1的水平。,肝纖維化 肝硬化課題,國(guó)家“九五”中醫(yī)藥科技攻關(guān),國(guó)家自然基金項(xiàng)目,北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目,中醫(yī)研究院科技創(chuàng)新課題,國(guó)家“十五”中醫(yī)藥科技攻關(guān),芪術(shù)顆粒的研究,芪術(shù)顆粒研究,臨床研究：209例乙型肝炎肝纖維化為期3個(gè)月、6個(gè)月的治療觀察， 結(jié)果表明芪術(shù)顆?？筛纳婆R床癥狀、改善肝功能、明顯減輕肝纖維化程度。

14、,藥效研究：芪術(shù)顆粒 對(duì)大鼠CCl4及人血 白蛋白肝纖維化模型的均有較好的預(yù)防及治療作用，能明顯降低肝纖維化形成率，保護(hù)肝臟及減輕肝纖維化程度。,機(jī)理研究：抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)整免疫功能、改善紅細(xì)胞變形能力 、降低TIMP-1對(duì)MMP-1、MMP-2的抑制而使MMP-1、MMP -2的活性增強(qiáng)，增 加對(duì)ECM的降解。,肝絡(luò)理論研究：將肝 纖維化的病理特征肝竇毛細(xì)血管化與中醫(yī)“毒損肝絡(luò)”病機(jī)相聯(lián)系，闡述了毒損肝絡(luò)病機(jī)理論的科學(xué)內(nèi)涵，為從絡(luò)論治肝纖維化提供了科學(xué)依據(jù)。,經(jīng)過(guò)國(guó)家“九五”中醫(yī)藥科技攻關(guān)項(xiàng)目“黃芪莪術(shù)顆?？垢卫w維化的臨床與實(shí)驗(yàn)研究”、國(guó)家“十五”中醫(yī)藥科技攻關(guān)項(xiàng)目“黃芪莪術(shù)顆?？垢卫w維化的

15、臨床開(kāi)發(fā)研究”，研制開(kāi)發(fā)抗肝纖維化新藥芪術(shù)顆粒，“芪術(shù)顆?！痹讷@得臨床研究批件后，轉(zhuǎn)讓予黑龍江寶原制藥有限公司，可望能創(chuàng)造較大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。,抗肝纖維化的常用中草藥,桃仁-原態(tài),桃仁-飲片,桃仁 桃仁提取物通過(guò)提高肝組織膠原酶的活性，有效地抑制了膠原等基質(zhì)成分的合成代謝，抑制肝貯脂細(xì)胞的活化，促進(jìn)其分解代謝，從而使肝臟內(nèi)膠原及FN大量降解，顯著減少了肝內(nèi)的纖維間隔形成。,丹參 顯著減輕大鼠CCL4肝纖維化程度，能明顯降低肝羥脯氨酸和型前膠原mRNA含量，降低血清HA、LN水平，改善肝功能，組織學(xué)檢查也顯示其具有抗肝纖維化作用。,丹參-原態(tài),丹參-藥材,黃芪-藥材,黃芪-原態(tài),黃芪 黃芪對(duì)體外

16、培養(yǎng)的HSC的增殖具有明顯的抑制作用，且抑制程度與藥物劑量呈一定依賴關(guān)系同時(shí)，ELISA法檢測(cè)結(jié)果表明黃芪可明顯抑制細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)型膠原的分泌。,蟲(chóng)草-藥材,蟲(chóng)草-原態(tài),冬蟲(chóng)夏草 蟲(chóng)草多糖能減輕肝纖維程度，抑制肝星狀細(xì)胞的活化降低經(jīng)脯氨酸值(Hyp)含量，減少膠原及TGF-的生成與分泌，降低TGF-的表達(dá),赤芍-原態(tài),赤芍-飲片,赤芍 能降低血清HA、-C、PC、LN水平，有良好抗肝纖維化作用。,三七-原態(tài),三七-藥材,三七 明顯改善肝纖維化大鼠的肝功能，降低血清PC、HA含量及使肝組織羥脯氨酸明顯下降；明顯減輕貯脂細(xì)胞增生及膠原的沉積。,三棱-飲片,三棱-原態(tài),莪術(shù)-原態(tài),莪術(shù)-飲片,三棱、莪術(shù) 能降低肝纖維化大鼠ALT、LN、HA，促進(jìn)纖維組織降解，減少纖維組織增生，恢復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，改善肝臟組織病理學(xué)變化,川芎 能明顯降低實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清型前膠原，顯著減輕肝膠原纖維增生程度，具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化及抗肝纖維化作用。,川芎-原態(tài),川芎-飲片,防己 顯著抑制四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織C-F