1、Welcome to 化學(xué)生物學(xué) ! Prof. Dr. Yujian He,Advances in Carbohydrate Drugs and Carbohydrate Vaccines,糖類藥物與疫苗的研究進(jìn)展 根據(jù)葉新山教授講義修改,Part one 糖類藥物的研究進(jìn)展,糖類藥物的概念,糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基礎(chǔ) 的藥物；,含糖結(jié)構(gòu)的糖藥物,作用于糖類、糖相關(guān)結(jié)合蛋白、糖加工酶的藥物,Carbohydrate-based drugs, Carbohydrate drugs: 糖類 或類似物構(gòu)成； Carbohydrate-modified drugs: 糖修飾藥物

2、（蛋白、 多肽、生物堿、抗生素）； iii. Carbohydrates used in drug targeting and delivery 用于藥物尋靶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的糖類化合物.,含糖結(jié)構(gòu)的糖類藥物,i . 基于糖類的藥物 (Carbohydrate-based drugs),肝素抗凝藥物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病藥物等,ii. 糖修飾的藥物 (Carbohydrate-modified Drugs),糖基化現(xiàn)象是十分普遍現(xiàn)象；,糖基的作用： 增加溶解性、調(diào)節(jié)血漿半衰期、提高結(jié)合特異性； 改變母體藥物的藥理活性,糖修飾藥物 的一些例子,蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技

3、術(shù)，蛋白質(zhì)藥物,iii. 具有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)作用的糖類化合物 (Carbohydrates as drug delivery agents),藥物尋靶(Drug targeting),藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(Drug delivery),多糖：生物兼容性、物理性質(zhì),黏合劑、填充劑；微囊包裹，緩釋,環(huán)糊精的特點(diǎn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn),糖類藥物的作用位點(diǎn),胃腸道受體(Gastrointestinal receptors),血清受體(Serum receptors),糖苷（水解）酶,直鏈淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶,糖尿病治療藥物,糖結(jié)合蛋白,免疫球蛋白：,超級(jí)免疫排斥,抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶點(diǎn),細(xì)胞生長因子：硫酸化多糖,細(xì)胞表

4、面受體(Cell-surface receptors),細(xì)胞表面糖蛋白糖鏈,細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與胞外間質(zhì)，小分子與細(xì)胞,糖鏈與糖鏈、與蛋白相互作用,炎癥反應(yīng)抗炎藥物,腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號(hào)通道，基因表達(dá)的改變,凝集素,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,離子通道,糖蛋白的重新攝取有關(guān),細(xì)菌和病毒受體(Bacterial and viral receptors),細(xì)胞表面糖鏈?zhǔn)俏⑸?、病毒的粘附位點(diǎn) 進(jìn)一步引起宿主的感染,模擬細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)、作用的糖類分子-預(yù)防、減輕感染,例：唾液酸結(jié)構(gòu)-神經(jīng)氨酸酶抑制劑,感冒病毒,糖類抗感染藥物,不易引起微生物、病毒的抗藥性,與傳統(tǒng)的抗感染藥物作用機(jī)理的不同,HIV對(duì)

5、宿主細(xì)胞的感染抑制； SARS病毒對(duì)呼吸道和肺部細(xì)胞的感染；,將細(xì)菌、病毒的侵害抑制在第一時(shí)間,細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellular receptors),細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellar matrix),糖加工酶，控制細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng),糖基轉(zhuǎn)移酶,溶酶體水解酶,糖類化合物,調(diào)控,腫瘤、病毒感染、基因缺陷癥,RNA, DNA 靶點(diǎn),氨基糖苷類抗生素、烯二炔類抗生素,高分子量多糖：,透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素,慢性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜黃斑變性,細(xì)胞外間質(zhì)多糖的降解：腫瘤轉(zhuǎn)移的信號(hào),酶抑制劑,二、糖類藥物的類型,1、按來源分類：,天然來源的糖類藥物 ：,來自植物和真菌等微生

6、物的多糖； 各種糖苷類化合物，中藥中有效成分，含糖的抗菌素等； 來自動(dòng)物體內(nèi)的寡糖、糖復(fù)合物及其降解產(chǎn)物； 以糖、糖蛋白、糖酶為靶的天然藥物，如凝集素，糖酶抑制劑等,合成來源的糖類藥物：,在天然糖類結(jié)構(gòu)上進(jìn)行化學(xué)修飾、半合成的糖類藥物； 全合成的糖苷、寡糖及糖綴合物藥物；,2、依據(jù)組成分類：,簡單糖類藥物：相對(duì)復(fù)合糖類而言，不含有 糖類以外的 其它成分；不同來源的多糖、寡糖和糖苷,簡單糖類藥物, 糖苷類藥物：,中藥、植物藥有效成分強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、氰苷等,氨基糖苷類抗生素等,人參皂苷的結(jié)構(gòu),糖苷類藥物,糖苷類藥物,部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分的 糖苷類藥物的生物效應(yīng)是

7、糖基和苷元協(xié)同作用的結(jié)果。, 糖蛋白類藥物：,此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部分，而 不是糖的部分，但糖的部分對(duì)于糖蛋白的作用也是十分 重要的，如決定了蛋白部分的構(gòu)象穩(wěn)定性，影響蛋白質(zhì) 在體內(nèi)的吸收和代謝，如果去除糖基部分，則蛋白藥物 的活性會(huì)下降或喪失。,蛋白、多肽的糖基化修飾； 重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)； EPO酶催化糖基修飾技術(shù), 蛋白聚糖類藥物：,肝素類藥物 (Heparin and Heparan Sulfate),Heparin 重復(fù)序列,Heparan sulfate 重復(fù)序列, 擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：,以糖鏈或含糖片斷修飾蛋白、糖脂、

8、蛋白聚糖等大分子， 形成新結(jié)構(gòu)、新功能的擬糖復(fù)合物。,擬糖脂 擬蛋白聚糖 Glycodanderimer 糖高聚物 (glycopolymers),三、糖類藥物的幾個(gè)發(fā)展趨勢(shì),1、開辟廣泛的糖類藥物來源,糖類化合物庫和復(fù)雜糖鏈的合成,生物大分子,核酸,肽和蛋白質(zhì),糖類化合物,DNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫),RNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫),基因組學(xué),隨機(jī)肽庫,蛋白質(zhì)組學(xué),糖 庫,(數(shù)據(jù)庫和分子庫),糖組學(xué),？,Glycomics 糖組學(xué)(I)-Carbohydrate Microarry,糖類化合物的 固載化方法,Glycomics 糖組學(xué)(I)-Carbohydrate Microarry,構(gòu)建糖庫的

9、 途徑和方法,天然來源的糖類化合物：天然多糖的 酶解、化學(xué)降解、部分水解法,合成方法,化學(xué)合成,酶促合成,糖肽庫的構(gòu)建,糖庫構(gòu)建的難度； 糖庫表征的難度(單一分子結(jié)構(gòu)確證，組成的均一性)；, 糖類藥物的模擬,糖類化合物合成的難度極大！,隨機(jī)肽庫,DNA, RNA庫,篩選糖類模擬物,小分子化合物庫,Sialyl Lex 的模擬物1和2與E-selectin的親和力比sLex分別高10和20倍., 開發(fā)海洋糖類藥物資源,藻類資源：海藻膠，卡拉膠,酸性多糖凝集素配體抗炎藥物 抗腫瘤活性 抗病毒，抗HIV活性,2、改造已有的藥物,多價(jià)糖綴合物的設(shè)計(jì)、合成,“成簇效應(yīng)”,Cluster, Dendrim

10、er,糖類化合物與受體(糖、蛋白、脂類) 的結(jié)合力一般較弱，結(jié)合常數(shù)也較小， 因此，很多情況下，糖表現(xiàn)為通過多 位點(diǎn)的共價(jià)作用而實(shí)現(xiàn)一個(gè)強(qiáng)的相互 作用多價(jià)糖綴合物,例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的 成簇效應(yīng),乳糖PEG綴合物,Lactoside cluster, 使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用,糖類(半乳糖，甘露糖等) 糖類激素(促甲狀腺素， 促黃體酮激素等) 微生物(幽門螺旋桿菌) 微生物、植物毒素,特定結(jié)構(gòu)糖類 或特異性凝集素,靶向或定位輸送,作為新藥及基因轉(zhuǎn)運(yùn)劑的糖基膽酸酯及酰胺類化合物，它們的脂水兩親性使 其能降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而發(fā)揮定向轉(zhuǎn)運(yùn)作用,半乳糖半乳糖結(jié)合蛋白(肝實(shí)質(zhì)

11、細(xì)胞),肝趨向性, 使用糖類修飾，改變藥物的ADME, 延長半衰期,蛋白質(zhì)藥物酶切位點(diǎn)引入糖鏈延長半衰期,胰島素葡萄糖修飾與CoA形成復(fù)合物顆粒緩釋,3、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥,糖類化合物作用于植物細(xì)胞綠色的糖類農(nóng)藥,例如：,寡糖素，植保素植物激素的生物效應(yīng),含長鏈不飽和脂肪酸 的甲殼寡聚糖,植物根毛 的彎曲,根瘤合成、分泌 的外多糖,影響結(jié)瘤和成瘤 后的固氮能力,固氮菌與植物 共生結(jié)瘤過程,4、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點(diǎn)的糖類藥物設(shè)計(jì),由于糖類藥物作用位點(diǎn)大多還不清楚，因此糖類藥物的 研發(fā)中，這種有針對(duì)性的設(shè)計(jì)尚不多見。,例1. 針對(duì)糖苷(水解)酶過渡態(tài)設(shè)計(jì)的糖苷酶抑制劑,例2. 基于唾液酸的抗流感病毒

12、的藥物設(shè)計(jì),神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液酸單元，使病毒釋放,模擬酶底物唾液酸的構(gòu)象,面臨的難題：,復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；,糖類化合物血清清除速度快、口服給藥生物利用度差；, 藥理、毒理、藥物代謝評(píng)價(jià)模型，安全性、有效性.,五、糖類藥物研究的關(guān)鍵技術(shù)和存在難題,糖類化合物的分離、純化技術(shù)； 糖類化合物結(jié)構(gòu)分析技術(shù)； 糖類化合物的化學(xué)、生物合成水平的提高； 糖類化合物生物學(xué)研究、藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法的完善和提高.,關(guān)鍵技術(shù),六、目前處于不同研究階段的糖類藥物,1、已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),2、處于臨床研究的糖類藥物 (Ca

13、rbohydrate-based Therapeutics in Development),3、處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Research),已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),(Continued),已上市的糖類藥物 (Carbohydrate-besed drugs to market),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Developm

14、ent),(Continued),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),(Continued),處于臨床研究的糖類藥物 (Carbohydrate-based Therapeutics in Development),處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Research),(Continued),處于臨床前研究的糖類藥物 (Agents in Resear

15、ch),4、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型,Diabetes 糖尿病,Acarbose, Voglibose, miglitol -glucosidase 抑制劑,Non-insulin-dependent diabetes (Type 2),Gastrointestinal System 胃腸道系統(tǒng)藥物,Dosmalfate gastric, duodenal, esophageal ulcers 胃，十二指腸， 食道潰瘍,Central nervous system 中樞神經(jīng)藥物,糖類藥物可作用于CNS！糖的脂水分配系數(shù)的可調(diào)節(jié),Topiramateanti-convulsan

16、t and epilepsy 抗驚厥和抗癲癇,Infectin 抗感染藥物,Antibioticsaminoglycoside antibiotics,Antiviral Drugsinfluenza/Sepsis (膿毒癥)/antiviral,Glycoconjugate Vaccine肺炎、腦膜炎；細(xì)菌莢膜多糖,Hib Vaccine: 上市了4中此類疫苗,Thrombosis 抗血栓藥物anticoagulant (AT, Factor Xa),Heparin (1937s),LMW Heparin,Daltrparin Enoxaparin Nadroparine Ardeparin

17、 Danaparoid,Fondaparinux: 合成的肝素五糖,Inflammation 抗炎藥物細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellar matrix),Hyaluronic acid 透明質(zhì)酸Osteoarthritis 骨關(guān)節(jié)炎,Enzyme Replacement 酶置換療法治療代謝疾病,Genetic Cause Saccharide-processing enzyme -Saccharide/ glycoconjugate metabolites,Glycolipid storage disease溶酶體蓄積癥, Carbohydrate-based Vaccines 糖類疫苗,Ga

18、uchers disease缺乏 glucerbrosidase Fabrys disease缺乏-galactosidase A,補(bǔ)充酶制劑：Imiglucerase (Gauchers) Agalsidase Alfa (Fabrys),Part Two Advanced in Carbohydrate-based Vaccine 糖疫苗研究進(jìn)展,由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功 能的糖綴合物之糖鏈在病理過程中的異常和高表達(dá)以及異種生物 糖鏈的特殊性，使糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫 反應(yīng)，已為實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。基于此的糖類疫苗研究在近幾年來取得 了突破性的結(jié)果，已有針對(duì)新生兒、幼兒肺炎和腦膜炎的Hib疫 苗上市，有針對(duì)瘧疾、腫瘤、艾滋病和多種真菌、細(xì)菌和原生物 感染的糖類疫苗處于不同的研究階段，顯示出