1、-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶 抑制劑合劑的組成原則,1,耐藥 機制,外排泵機制,改變靶位蛋白,產(chǎn)生- 內(nèi)酰胺酶,改變胞膜通透性,革蘭陰性菌主要耐藥機制-產(chǎn)生- 內(nèi)酰胺酶,2,呂媛,等.中國臨床藥理學雜志1998;14(1):53-57.,-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑是目前最有效的對抗-內(nèi)酰胺酶介導耐藥的策略,3,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦 Avibactamy,4,盲目大量研發(fā)多組分多配比，會加重抗生素的濫用，造成更嚴重的耐藥性臨床用藥,目前國內(nèi)已上市的酶抑制劑合劑,5,組合 +配比,6,顏青.中國臨床藥理學雜志.2007;16(4):259-261,-內(nèi)酰胺類抗生素本身的抗菌

2、活性、主要的耐藥機制和臨床治療中的地位 -內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性、抑酶譜及強度 組方中兩藥需劑量適當，配伍比例合理、科學 組方中兩藥在藥動學特征方面具關聯(lián)性 充分考慮兩藥的PKPD特性 充分考慮組方后合劑的有效性和安全性,-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑組成原則,7,基本組成原則（1）,Lagac-Wiens et al,Core Evidence 2014:9,-內(nèi)酰胺類抗生素本身的抗菌活性、主要的耐藥機制和臨床治療中的地位 -內(nèi)酰胺類已在臨床廣泛應用 細菌對其耐藥性增長嚴重影響了其單獨使用的療效 細菌耐藥機制主要由于產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（產(chǎn)ESBLs細菌） 組方中-內(nèi)酰胺酶抑制劑有效抑制該-內(nèi)酰

3、胺酶 組合后恢復-內(nèi)酰胺類對產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌的抗菌活性,8,頭孢他啶/ Avibactamy體外藥效學結(jié)果,9,哌拉西林/他唑巴坦PD模型,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip),EMA workshop 25-

4、26 Oct 2012,10,Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip),EMA workshop 25-26 Oct 2012,哌拉西林/他唑巴坦PD模型,11,基本組成原則（2）,-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性、抑酶譜

5、及強度 克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦,保護-內(nèi)酰胺類不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解 對多數(shù)質(zhì)粒介導的和部分染色體介導的-內(nèi)酰胺酶有較強抑制作用 抗菌作用主要取決于其中-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜和抗菌活性 除舒巴坦合劑對不動桿菌屬抗菌活性增強，其他僅具有微弱的抗菌作用 酶抑制劑不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性,12,頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉體外抗菌活性評價,陳吉生,中國現(xiàn)代藥物應用2007;1(5):6,合劑對銅綠、金葡, 大腸(標準菌或床分離菌株)的MIC 和MBC優(yōu)于單藥 相同頭孢哌酮的劑量下, 增加舒巴坦的劑量其抗菌活性有所增強 1:1的配比對上述3種細菌其體外抗菌活性最強

6、,13,按照舒巴坦計算MIC分布,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,頭孢哌酮提高舒巴坦對不動桿菌抗菌活性,14,新配比組方：配伍比例合理、科學 必須有充足理由說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要 臨床前和臨床研究：新配比合劑與已上市配比合劑比較 在藥效學方面的優(yōu)勢（以原配比為陽性對照藥） 急性毒性、長期給藥毒性等，以說明其安全性 有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優(yōu)勢 和/或新配比合劑有特殊適應證范圍等,基本組成原則（3）,15,合理配比能發(fā)揮最佳抗菌作用,哌拉西林單藥,哌拉西林他唑巴坦 （8：1）,哌拉

7、西林他唑巴坦 （4：1）,哌拉西林/他唑巴坦的比例由8:1變?yōu)?:1時,可顯著提高哌拉西林的酶穩(wěn)定性 4:1的配比優(yōu)于8:1,哌拉西林相對水解率(%),李耘,等. 中國臨床藥理學雜志.中國臨床藥理學雜志1998;14(2):113-120,16,PK/PD 參數(shù) 選擇不同阿莫西林/克拉維酸配比,JAC2004 53, Suppl. S1, i3i20,17,兩藥組合PK特征基本吻合 T1/2相近和分布特點基本相似 兩藥無相互作用,基本組成原則（4）,18,頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK特性,M. Akova；Clinical Microbiology and Infection, 2008；14,

8、Supplement 1,19,-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑PK參數(shù),1.Linda A Miller,et al.-Lactamase-inbihitor combinations in the 21st century:current agents and new developments.Current Opinion in Pharmacology.2001;1:451-458.,20,PK/PD特性：時間依賴性 PK/PD參數(shù):%TMIC PKPD制定抗菌給藥方案 兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果 對于MDR、XDR細菌 %TMIC 值 不同MIC值,基

9、本組成原則（5）,21,*基于舒普深藥代動力學參數(shù)計算。,2. 舒普深1.5g說明書；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,頭孢哌酮/舒巴坦不同配比%TMIC比較 （頭孢哌酮）,22,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)3種給藥方案對非發(fā)酵菌

10、不同MIC值時%TMIC（頭孢哌酮）,23,兩藥聯(lián)合后有效性和安全性 兩藥聯(lián)合應用后不良反應無明顯增加,基本組成原則（6）,24,阿莫西林/克拉維酸臨床有效性安全評價,流感： 阿莫/克拉（ 45/6.4 mg/kg/d，q12h. vs 阿奇（10 mg/kg/day,阿莫5 mg/kg/d ，2-5d 細菌清除率4-5d; 臨床有效率12-14d,增大阿莫劑量，保持克拉維酸的原用劑量 兩種配比安全性結(jié)果相似,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3i20,25,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)3種給藥方案對非發(fā)酵菌不同MIC值時%TMIC（頭孢哌酮）,病原菌：高度耐藥鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌54例 鮑曼：療程11.24.6天，臨床治愈率為79.3%（23/29） ；微生物學治愈率為69.0%（20/29） 銅綠：療程11.74.5天，臨床治愈率為68.2%（15/22）；微生物學治愈率為19.0%（4/21）， 混合感染：臨床治愈率：2/3；微生物學治愈率：其中2例銅綠未清除 治愈率提高，本研究79.3%，文獻報道40%60