1、凍干制劑,1、定義： 用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末稱為凍干制劑。 凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液制品等）均需制成凍干制劑。,注射劑,可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑,不可滅菌的注射劑：無菌分裝粉針、凍干制劑,一、概 述,1,2、特點：,、確保產(chǎn)品質(zhì)量。 低溫、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可長期保存 。 、藥品復(fù)溶性好。 產(chǎn)品質(zhì)地疏松 ，加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性。 、產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。 、容易實現(xiàn)無菌操作。 、改善生產(chǎn)環(huán)境、避免有害粉塵。 、不足之處：溶劑不能隨意選擇，技術(shù)比較復(fù)雜；需特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本較高、產(chǎn)量低 。,二、生產(chǎn)工藝及環(huán)境區(qū)域劃分：,

2、2,凍干原料,玻 璃 瓶,膠 塞,擦洗消毒,洗 瓶,酸堿處理,配 料,無菌過濾,干燥滅菌,飲用水洗,凍干壓塞,灌裝加塞,冷 卻,純 水 洗,注射用水,干燥滅菌,目 檢,軋 蓋,滅 菌,A級,貼簽包裝,鋁 蓋,C級,B級,冷 卻,無菌過濾,灌裝加塞,凍干壓塞,3,4,5,6,三、凍干工藝,1、凍干流程 冷凍干燥是將溶液在低溫下預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。,藥物溶液,低溫凍結(jié),升華干燥,真空系統(tǒng),冷凍機組,其流程如下：,7,2、冷凍干燥原理：,原理用水的三相圖說明：,A、降溫、冷凍,B、抽真空、升華,低共熔點是在水溶液冷卻過程中，溶劑和溶質(zhì)同時析出結(jié)

3、晶混合物時的溫度。 測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法,E,F,G,圖4-9 水的三相平衡圖,8,3、凍干機,冷凍干燥機由凍干箱、冷凝器、冷凍系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷熱交換系統(tǒng)組成，如圖4-61,圖4-6 冷凍干燥機系統(tǒng)圖 1. 干燥箱；2. 冷熱擱板； 3. 真空測頭；4. 分流閥； 5. 大蝶閥；6. 凝結(jié)器； 7. 小蝶閥；8. 真空餾頭； 9. 鼓風(fēng)機；10. 羅茨真空泵11. 旋片式真空泵；12. 油路管；13. 油水冷卻管； 14. 制冷低壓管路；15. 油泵；16. 冷凍機；17. 油分離器18. 熱交換器；19. 制冷高壓管路；20. 水冷凝器21.干燥過濾器,9,凍干機,凍干箱,

4、冷凝器,冷凍系統(tǒng),真空系統(tǒng),冷熱交換,10,、凍干箱：,制品的凍干場所、擱板內(nèi)通導(dǎo)熱液、箱內(nèi)有西林瓶壓塞機構(gòu)。 、冷凝器： 作用是將來自凍干箱中制品所升華的水汽進行冷凝。 、冷凍系統(tǒng)： 作用是為冷凝器及凍干箱提供冷源。 在冷凝器內(nèi)，采用直接蒸發(fā)式；在凍干箱內(nèi)采用間接供冷。 、真空系統(tǒng)： 作用是使凍結(jié)的冰升華。 、冷熱交換系統(tǒng)： 作用是將循環(huán)于擱板中的導(dǎo)熱液進行降溫或升溫。,11,、凍干機操作參數(shù)：,凍結(jié)溫度： 物質(zhì)的低共熔點以下1020。 水分捕集溫度： 操作壓力的飽和溫度以下。 操作壓力： 凍結(jié)物質(zhì)溫度的飽和蒸汽壓以下。 加熱溫度： 被干燥物的允許溫度。,12,4、冷凍干燥工藝過程,包括預(yù)凍

5、和干燥二個階段，其中干燥又可分為第一階段干燥和第二階段干燥。 （1）預(yù)凍： 預(yù)凍是在常壓下使制品凍結(jié)，達到升華干燥的狀態(tài)。 預(yù)凍溫度； 冷卻速度； 有速凍法和慢凍法 速凍法： 速凍形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。但升華速度較慢，成品引濕性也較大，對于酶類或活菌的保存有利；,13,慢凍法：,慢凍法所得晶體較大，但凍干效率提高，升華后制品中空隙相對較大。,（2）干燥階段：制品預(yù)凍后，啟動真空泵，冰的升華隨即開始。,預(yù)凍,第一階段干燥,第二階段干燥,壓力 Pa,溫度 0C,時間,h,第一階段干燥： 干燥速度依賴于水汽的傳遞排出速率及所需的升華熱。 升華所需熱量主要依靠擱板對制品的熱傳導(dǎo),圖4-10

6、凍干曲線,14,第二階段干燥：目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的水分。,一方面適當(dāng)提高板溫；,為防止制品破壞，干層不得超過允許溫度； 傳遞給冰的熱量與水分升華所需熱量平衡。 第一階段干燥終點判斷：用“壓力升法”,預(yù)凍,第一階段干燥,終點,第二階段干燥,壓力 Pa,溫度 0C,時間,h,另一方面因水汽量減少，箱內(nèi)壓力有所下降，確保吸附水分的排除 。,15,（3）凍干終點判定：,a、溫度法判定干燥終點； b、壓力測量法判定干燥終點：將干燥箱與冷凝器之間的閥門關(guān)閉一段時間，如果箱內(nèi)壓力沒有變化，即表示干燥已到終點。,16,17,18,19,四、常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法,1、含水量偏高： 裝入容器液層過厚； 干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少； 真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。 2、噴瓶： 預(yù)凍不好； 升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體。 3產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒： 水蒸氣使部分藥品潮解、體積收縮，外形不飽滿或成團粒。 可加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出。,20,21,五、凍干車間布置,22,23,（自動