1、人工肝在肝功能衰竭中的應(yīng)用,目錄,肝功能衰竭概況 人工肝簡介 各類非生物型人工肝技術(shù)的介紹 非生物型人工肝總結(jié) 生物型、混合型人工肝簡介,目錄,肝功能衰竭概況 人工肝簡介 各類非生物型人工肝技術(shù)的介紹 非生物型人工肝總結(jié) 生物型、混合型人工肝簡介,肝臟功能,解毒功能 分泌功能 合成功能 代謝功能,肝功能衰竭定義,肝功能衰竭是指肝細(xì)胞大面積壞死引起肝功能嚴(yán)重障礙所導(dǎo)致的綜合征。,急性肝功能衰竭的命名和分類,急性肝功能衰竭的病因,急性肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制,毒素假說：肝功能損傷，正常情況下由肝 臟代謝的毒素蓄積。 重要物質(zhì)假說：肝功能損傷，許多重要的 物質(zhì)合成減少。,急性肝功能衰竭的并發(fā)癥,腦水腫

2、腎功能衰竭 電解質(zhì)和酸堿失衡 出血 心血管狀態(tài)不穩(wěn)定,目錄,肝功能衰竭概況 人工肝簡介 各類非生物型人工肝技術(shù)的介紹 非生物型人工肝總結(jié) 生物型、混合型人工肝簡介,目錄,人工肝概念,人工肝是一種能夠替代或模擬正常肝臟的部分或全部功能的體外裝置。 人工肝治療與藥物治療的區(qū)別： 人工肝治療是 “功能替代” 藥物治療是 “功能增強(qiáng)”,人工肝分類,非生物型：主要通過物理或機(jī)械的方法進(jìn)行治療，如：血漿置換、血漿吸附、血液透析濾過等。 生物型：將同種及異種肝細(xì)胞與合成材料相結(jié)合組成特定的裝置，患者的血液或血漿通過該裝置進(jìn)行物質(zhì)交換和解毒轉(zhuǎn)化等。 混合型：由生物及非生物組成的具有兩者功能的人工肝支持系統(tǒng)。,

3、人工肝的發(fā)展歷程,1950年Merrill首次對于肝功能衰竭的患者進(jìn)行血液透析治療，開始了非生物型人工肝的臨床應(yīng)用。 1973年Chang首次應(yīng)用活性炭灌流治療肝功能衰竭。 1975年Ito等首次使用血漿置換治療肝衰竭所致的肝昏迷。 經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，目前非生物型人工肝技術(shù)仍是治療肝衰竭的主流技術(shù),人工肝的發(fā)展歷程,人工肝治療的新理念： 鑒于肝功能衰竭的同時(shí)，會造成腎衰、心衰、腦水腫、肺水腫等多臟器功能損害，人工肝治療已經(jīng)逐漸由單一的血漿置換、血漿吸附凈化發(fā)展到： 全方位的血液凈化,人工肝作用機(jī)制,替代肝臟的代謝解毒功能，改善患者的內(nèi)環(huán)境 補(bǔ)充凝血因子 平衡體液，改善腦水腫、肺水腫 清除炎性

4、介質(zhì)，防止MODS 改善體內(nèi)營養(yǎng)，增強(qiáng)患者自身免疫力,人工肝治療適應(yīng)癥,人工肝治療禁忌癥,肝功能衰竭概況 人工肝簡介 各類非生物型人工肝技術(shù)的介紹 非生物型人工肝總結(jié) 生物型、混合型人工肝簡介,目錄,非生物型人工肝,血漿置換（PE） 血漿吸附（PA） 全血灌流（HP） 血液透析（HD） 血液濾過（HF） 持續(xù)血液凈化（CBP）,血漿置換,定義 血漿置換是將血液通過血漿分離器分離，棄去患者血漿，同時(shí)輸入正常血漿或人血白蛋白等。 分類 1.膜式血漿置換： 單純血漿置換 雙重血漿置換 2.離心分離血漿置換,血漿置換作用機(jī)制,去除機(jī)體中蓄積的有毒成分及炎性介質(zhì) 補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的凝血因子、白蛋白等 免疫

5、調(diào)節(jié)作用：通過置換作用除去損傷細(xì)胞免疫的細(xì)胞因子，改善了細(xì)胞免疫，同時(shí)置換液中含有大量免疫球蛋白，直接改善體液免疫。,膜式血漿置換的原理,通過體外循環(huán)技術(shù)，將血液引入血漿分離器，血漿分離器利用中空纖維膜表面無數(shù)細(xì)微的小孔，將可通過小孔的血漿成分與不能通過孔的血細(xì)胞成分分離。 動畫演示,單重血漿置換療法,將血漿分離器分離出來的血漿全部丟棄，代以置換同等量的新鮮冷凍血漿或白蛋白溶液，從而達(dá)到快速去除患者體內(nèi)病因物質(zhì)的目的。,血漿成分分離器（一級膜）的電子鏡像,中空纖維絲平面電子鏡像,中空纖維絲橫斷面電子鏡像,單重血漿置換示意圖,血漿分離器,靜脈,廢棄血漿,動脈,置換液,動畫演示,單重血漿置換療法的

6、優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 可補(bǔ)充凝血因子（使用FFP時(shí)） 將含有病因物質(zhì)的血漿全部去除，清除徹底 缺點(diǎn)： 補(bǔ)充大量異體血漿，易發(fā)生感染、過敏反應(yīng) FFP價(jià)格昂貴,雙重血漿置換療法,將血漿分離器分離出來的血漿再通過膜孔更小的血漿成分分離器，將分子量大的蛋白除去，留下白蛋白等分子量小的蛋白，加上補(bǔ)充液（白蛋白溶液）輸回人體的治療方法。,血漿成分分離器（二級膜）的電子鏡像,中空纖維絲平面電子鏡像,中空纖維絲橫斷面電子鏡像,雙重血漿置換示意圖,血漿分離器,動脈,靜脈,血漿成分分離器,廢棄血漿,置換液,動畫演示,雙重血漿置換療法的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 使用的補(bǔ)充液少 使用白蛋白補(bǔ)充液，感染的可能性小 可用不同孔徑的分離

7、器來控制血漿蛋白的除去范圍。 缺點(diǎn)： 白蛋白有少許損失 由于根據(jù)膜孔的大小來分離血漿蛋白，可能會除去部分有用的蛋白,血漿置換療法個(gè)體血漿容量的估算,（1-紅細(xì)胞比容）（常數(shù)b+常數(shù)c體重）,血漿容量（方法-1）,常數(shù)b：男性=1530 女性=864 常數(shù)c：男性=41 女性：47.2 體重：公斤（kg）,血漿容量（方法-2）,0.065（1-紅細(xì)胞比容）體重(kg）,血漿容量（方法-3）,紅細(xì)胞比容正常：血漿容量=35ml/kg 紅細(xì)胞比容低于正常：血漿容量=40ml/kg,置換血漿量與血管內(nèi)物質(zhì)清除率的關(guān)系,置換血漿 置換量 置換后物質(zhì)清除率 容量數(shù) （ml） （%） 0.5 1400 39

8、 1.0 2800 63 1.5 4200 78 2.0 5600 86 2.5 7000 92 3.0 8400 95,20003000ml,最佳PE治療置換量 （性價(jià)比最佳）,常用置換液,人體白蛋白 目前在DFPP中最常用，稀釋成4%-7% 新鮮冰凍血漿 血漿代用品 706代血漿生理鹽水或林格氏液,我國PE 治療重型肝炎的治愈好轉(zhuǎn)率,血漿置換的臨床應(yīng)用,血漿置換能明顯降低膽紅素，改善凝血功能，改善肝性腦病的癥狀。 Matsbara報(bào)道在一個(gè)血漿體積的交換后結(jié)合到白蛋白的膽紅素和膽酸分別下降50%和25%，內(nèi)毒素下降30%。,血漿置換的進(jìn)展,高流量血漿置換 持續(xù)血漿置換 小孔徑的血漿分離器

9、血漿置換聯(lián)合其他血液凈化方法,高容量血漿置換,Larsen等對15例等待肝移植的Ill度和IV度肝昏迷患者進(jìn)行了高容量血漿置換，平均置換量為 9 900 ml （5 000 16 000 ml），置換次數(shù)l8次不等，最終有9例（60）患者得到供肝，肝移植后生存. Yamazaki等對80例FHF進(jìn)行了對照治療，45 例每天置換血漿 5 000 ml直至完全恢復(fù)或死亡，結(jié)果生存率為34，而35例對照者中的生存率為14。,持續(xù)的血漿交換療法CPE,CPE 患者血漿經(jīng)過時(shí)間（6小時(shí)以上）通過與新鮮凍結(jié)人血漿交換、來補(bǔ)充血漿成分、讓組織中蓄積的毒性物質(zhì)向血中移動、可高效率清除于體外。,PE膜,小出典男

10、他 , 肝膽胰 31 (5) : 799-807 , 1995,PS 06 0.2m EC-4A 0.03 m PS組生存率43.3% EC組生存率57.9%,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2005，9(5):396401,Therapeutic Apheresis and Dialysis，2005，9(5):396401,CHDF+CPE,CHDF + CPE血液凈化血漿成分補(bǔ)給 是結(jié)合兩方面優(yōu)點(diǎn)的治療法。,CHDF 清除小中分子量的病因物質(zhì) 對循環(huán)動態(tài)影響小。 對水，電解質(zhì)、營養(yǎng)管理上有用,CPE 可清除分子量大、分布容量大的物質(zhì) 可清除血管內(nèi)外的

11、膽紅素、肝毒性物質(zhì) 補(bǔ)充患者血中不足的有用物質(zhì)(凝固因子等）,CPE+CHDF,北京地壇醫(yī)院,Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1386-92,新醫(yī)學(xué)2008,39(1)13-15,血漿置換治療注意事項(xiàng),治療時(shí)機(jī)：早期 治療方式：單純PE、PE+CHDF、PE+HP 治療次數(shù)、頻率：積極、符合實(shí)際情況 置換量：2500-3000ml,血漿置換并發(fā)癥及處理,血漿過敏反應(yīng)：預(yù)防，DXM 低鈣血癥：補(bǔ)充葡萄糖酸鈣 感染性疾病：嚴(yán)把獻(xiàn)血檢測關(guān) 低血壓,血液灌流吸附,定義： 血液灌流的確切含義是血液吸附，即將溶解在血液中的有害物質(zhì)吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質(zhì)上藉以從血液中清除

12、毒物，達(dá)到洽療目的的方法。 分類： 全血灌流（吸附） 血漿灌流（吸附）,動畫,血液灌流吸附器分類,活性碳：疏松多孔，吸附面積大，非特異性 樹脂：離子交換樹脂：對帶不同電荷的分子選擇性吸附 吸附樹脂：通過調(diào)節(jié)吸附樹脂孔徑與比表面積， 改變體系的親水和疏水平衡條件，具有選擇性吸 附性能。 炭化樹脂：結(jié)構(gòu)和功能上兼具活性碳和吸附樹脂的特點(diǎn)。,活性炭能有效吸附分子量5x103以內(nèi)的中、小分子水溶性物質(zhì)，如硫醇、Y一氨基丁酸、游離脂肪酸，但不能有效的吸附血氨及脂溶性毒素，對與白蛋白結(jié)合的毒素吸附能力也較差。 陰離子交換樹脂對未結(jié)合膽紅素及巴比妥類 藥物具有良好的清除效果。 吸附樹脂對與蛋白質(zhì)緊密結(jié)臺的毒

13、物，或脂溶性高的毒物具有較強(qiáng)的吸附能力，能夠清除血漿芳香族氨基酸，尤其是蛋氨酸，改善血漿和腦脊液中支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比例。 碳化樹脂可以有效的吸附TNFa、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子。,灌流吸附劑的特性,血漿吸附材料表面的電子鏡像,全血灌流吸附療法示意圖,動脈,靜脈,Adsorption Column,血漿吸附療法示意圖,血漿分離器,動脈,靜脈,吸附器,動畫演示,血漿吸附療法適應(yīng)癥,重型肝炎 高膽紅素血癥 急性肝衰竭 術(shù)后肝衰 原發(fā)性膽汁性肝硬變 肝性昏迷、藥物中毒 局灶性腎小球硬化癥 全身性紅斑狼瘡 閉塞性動脈硬化癥,格林.巴利綜合癥 惡性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 家族性高脂血癥 多發(fā)性皮肌炎

14、慢性炎癥性脫髓性多發(fā)性神經(jīng)炎 菲舍爾綜合癥 重癥肌無力 局灶性腎小球硬化癥,血液灌流吸附療法優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn) 無需補(bǔ)充液，沒有感染的機(jī)會，安全性高 可以特異的選擇性的去除病因物質(zhì)，可根據(jù)疾病種類選擇相對應(yīng)的灌流吸附器 缺點(diǎn) 價(jià)格較貴 白細(xì)胞、血小板減少，微粒脫落栓塞等,血液灌流吸附臨床應(yīng)用,Chang于1973年首次應(yīng)用活性炭灌流治療肝功能衰竭。 Gimson等對76例因醋氨酚中毒和病毒性肝炎引起的肝衰竭進(jìn)行了活性炭灌流吸附，治療后III度肝昏迷患者存活率達(dá)60%，但對IV度肝昏迷患者，存活率僅為20%。 國內(nèi)報(bào)道也顯示活性炭血液灌流治療肝衰時(shí)，能明顯降低總膽紅素、氨、TNF、IL-6水平，肝性腦

15、病癥狀明顯改善。,北京佑安醫(yī)院,肝功能衰竭時(shí)樹脂吸附對細(xì)胞因子的清除,樹脂與活性炭清除能力的比較,血液灌流與非血液灌流組存活率比較,倫敦King醫(yī)學(xué)院,P0.05,血液透析,HD是通過半透膜把血液與透析液隔開，中小分子物質(zhì)借助濃度梯度在膜兩側(cè)彌散，從而達(dá)到清除血液中毒性物質(zhì)的作用。,彌散原理,血液 半透膜 透析液,血液 半透膜 透析液,血液透析特點(diǎn),主要以清除小分子物質(zhì)為主，如應(yīng)用高通量的膜可清除部分中分子物質(zhì)。 可以糾正肝衰竭中常見的水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡的失調(diào)。 由干受膜的孔徑影響，與蛋白結(jié)臺的各種毒素難以請除。 適用于各種重型肝炎伴有肝腎綜合征、肝性腦病、水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂等。

16、,血液透析在肝功能衰竭中的應(yīng)用,20世紀(jì)50年代Shibusawa報(bào)道了HD能降低肝功能衰竭患者的血氨水平，提高清醒率，但不能改善生存率。 1976年Opolpn等報(bào)道用聚丙烯晴膜HD治療39例暴發(fā)性肝衰患者，意識恢復(fù)率達(dá)47%，長期生存率達(dá)23%。,血液透析在肝功能衰竭中的應(yīng)用,Yoshiba報(bào)道采用的新型膜材料三醋纖維膜及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成的空心纖維透析器， 27例暴發(fā)性肝衰伴早期肝性腦病患者，25例意識恢復(fù)，15例存活，其有效率為聚丙烯晴膜的3倍。,血液濾過,定義 HF是通過透析膜兩側(cè)的壓力梯度來清除血液中的水分和中大分子物質(zhì)的方法。 特點(diǎn) HF的清除率與超濾量及溶質(zhì)的篩選系數(shù)有關(guān)。

17、 HF以清除中、大分子毒素為主，聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚砜膜還能通過對流和吸附作用清除一些炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素、補(bǔ)體等。,血液濾過在肝功能衰竭中的應(yīng)用,Argibay等研究了HF對實(shí)驗(yàn)性豬肝衰的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF治療能降低血氨和血乳酸水平。 俞海英等報(bào)道對18例重型肝炎患者進(jìn)行HF治療，使意識轉(zhuǎn)清有效率達(dá)44.4%。 目前HF較少單獨(dú)用于治療肝功能衰竭，通常與其他類型人工肝組成聯(lián)合裝置。,連續(xù)性血液凈化,CRRT是采用每天連續(xù)24小時(shí)或接近24小時(shí)的一種長時(shí)間的連續(xù)的體外血液凈化治療方法以替代受損的腎功能。,1995年美國圣地亞哥舉行的第一屆CRRT會議,CBP在肝衰中的作用,精確地控制容量

18、,電解質(zhì)和酸堿平衡 清除大量炎癥介質(zhì), 改善SIRS、MODS 有足夠時(shí)間讓肝組織再生 為肝移植創(chuàng)造條件 提高存活率?,肝功能衰竭時(shí)CBP注意事項(xiàng),堿基的選擇: 碳酸氫根 抗凝的應(yīng)用: 無肝素法 局部抗凝法 前列腺素抗凝法 置換液補(bǔ)充方式：前稀釋法,分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）,MARS是指應(yīng)用現(xiàn)有的透析技術(shù)，模擬肝臟解毒過程，通過MARS膜（模擬肝細(xì)胞膜）和白蛋白透析（模擬肝臟解毒過程）選擇性地有效清除肝內(nèi)毒素。,MARS 人工肝支持系統(tǒng) - 主機(jī),MARS,MARS治療肝衰的作用,改善肝衰的臨床表現(xiàn)。 清除NO，降低門脈壓，改善腎血流。 改善肝細(xì)胞的生存環(huán)境和功能。 清除氨、肌酐、尿素等

19、水溶性物質(zhì)。 清除未結(jié)合膽紅素、脂肪酸等與白蛋白結(jié)合的毒素。,MARS可以有效清除的代謝物質(zhì),膽紅素 膽酸 中短鏈脂肪酸 芳香族氨基酸 血氨 色氨酸及吲哚代謝產(chǎn)物 肌酐、尿素氮 IL-6、TNF-等,MARS,Sorkine. Crit Care Med 2001,29 Awad.Surgy 2001;130 Novelli. Transpl proc 2001,33 Schmidt. Liver Transpl 2001,7,116例ALF患者M(jìn)ARS治療,指標(biāo) 治療前 治療后 P值 膽紅素(mg/dl) 22.3711.6 11.367.5 0.01 肌酐(mg/dl) 2.3360.18

20、 1.260.23 0.04 血氨(g/dl) 238.219 115.412 0.01 乳酸 (mmol/L) 3.481.3 1.761.1 0.02 GCS評分 8.61.4 11.93.9 0.05 Transpl Proc 2005,2557-9,MARS for acute and acute on chronic liver failure,meta analysis 1966-2006年Medline 1974-2006 EMBASE 206篇文章 4篇為隨機(jī)對照研究 MARS與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療相比沒有降低死亡率 RR=0.56 P=0.11 2篇非隨機(jī)對照研究：MARS降低死亡率

21、 RR =0.36 P=0.007 Liver transpl,2004,1107-8,目錄,肝功能衰竭概況 人工肝簡介 各類非生物型人工肝技術(shù)的介紹 非生物型人工肝總結(jié) 生物型、混合型人工肝簡介,非生物型人工肝治療的總結(jié)及展望,HD對分布容積大、彌散性強(qiáng)的小分子物質(zhì)清除能力強(qiáng)。 HF、CBP對則對分子量在15000-20000Da的大分子物質(zhì)清除效果好，能有效維持水電解質(zhì)酸堿平衡。 PE對于內(nèi)毒素及與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)清除效果好，并可補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等。 HP可通過選擇不同的吸附材料對親水性、親脂性物質(zhì)及內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)等均有清除作用。,非生物型人工肝治療的總結(jié)及展望,分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MRSA），能清除脂溶性、水溶性及與白蛋