1、從美卡素獲批新適應(yīng)證看高血壓合并冠心病的優(yōu)化治療,內(nèi)容,ARB在高危心血管人群中應(yīng)用的新適應(yīng)證意義重大 高血壓伴冠心病應(yīng)優(yōu)先選擇RAAS阻滯劑 ARB和ACEI一樣可以優(yōu)先用于高血壓伴冠心病 ARB并非都一樣：替米沙坦具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),3,美卡素在中國已經(jīng)批準(zhǔn) 降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥,詳見 氯沙坦鉀片說明書 厄貝沙坦說明書 奧美沙坦說明書 纈沙坦說明書 坎地沙坦說明書 美卡素說明書,美卡素新適應(yīng)證,降低心血管風(fēng)險(xiǎn) 本品適用于年齡55歲及以上，存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受ACE抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死、卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)

2、脈疾病、卒中、一過性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據(jù)的高危2型糖尿?。ㄒ葝u素依賴或非胰島素依賴）病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時(shí)使用（例如降壓藥物、抗血小板藥物或降脂藥）。,詳見 美卡素說明書,中國高血壓患者 與心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系更密切,亞洲人群血壓升高與腦卒中、冠心病事件的關(guān)系比澳大利亞與新西蘭人群更強(qiáng) 每升高10mmHg收縮壓，亞洲人群腦卒中與致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)分別增加53%與31%，而澳大利亞與新西蘭人群只分別增加24%與21%。,高血壓是我國心腦血管疾病 首要危險(xiǎn)因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,我國多省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究 (Chines

3、e Multi-Provincial Cohort Study，CMCS) 結(jié)果,納入30121名年齡35-64歲的受試者,達(dá)標(biāo)率：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,胡大一等。中華心血管病雜志。2010；38（3）：230-239,伴冠心病患者血壓達(dá)標(biāo)率低，僅31.3%China STATUS,*,*,*P0.01,達(dá)標(biāo)率(%),*,*,61項(xiàng)前瞻性、觀測(cè)性研究 100萬名成人，1270萬人-年,平均SBP下降2mmHg,卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)下降10%,缺血性心臟病和其他血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)下降7%,控制血壓可顯著減少心血管風(fēng)險(xiǎn),Lewington et al. La

4、ncet. 2002;360:19031913,SBP小幅下降可帶來顯著獲益,美卡素24小時(shí)強(qiáng)效降壓,Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:5863,*,*,*P0.0125，與氯沙坦和纈沙坦相比,在高血壓患者中的ABPM 數(shù)據(jù)薈萃分析，美卡素 80 mg降低24小時(shí)平均 SBP和DBP的作用顯著優(yōu)于氯沙坦50 mg 和纈沙坦80 mg,美卡素有效控制血壓晨峰,Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:5863,*,*,*,*P0.0125，與氯沙坦和纈沙坦相比,清晨時(shí)段 (06:0012:00)降壓治療薈萃分析 美卡

5、素 80 mg降低清晨高危時(shí)段SBP和DBP的作用顯著優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦,抗血小板藥物 -阻滯劑(冠心病) 他汀類 ACE抑制劑,2009前，國內(nèi)外指南 心血管高?；颊叩幕A(chǔ)藥物治療,ARB ?,冠心病 腦血管病 外周動(dòng)脈疾病 糖尿病伴靶器官損害,既往的ARB心血管保護(hù)研究的局限,VALUE2 高血壓 + 額外危險(xiǎn)因素 對(duì)于心肌梗死：纈沙坦 氨氯地平,CHARM4 心力衰竭 坎地沙坦 = 標(biāo)準(zhǔn)治療 (CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 標(biāo)準(zhǔn)治療),ELITE II6 心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利,心力衰竭/新近心肌梗死,VALIANT3 新近心肌梗死 纈沙坦 = 卡托普利,Val-H

6、eFT5 心力衰竭 纈沙坦 = 標(biāo)準(zhǔn)治療,I-PRESERVE7 心力衰竭 厄貝沙坦 = 標(biāo)準(zhǔn)治療,既往的ARB研究中，沒有與HOPE研究類似，在廣泛心血管高?；颊咧羞M(jìn)行的研究,Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359: 9951003 Julius S, et al. Lancet. 2004;363:2022-31 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2003;349:1893-906 Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 75966 Cohn JN, et al. N Engl J Med 2003;3

7、45;1667-75 Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287 Massie BM, et al. N Engl J Med 2008 4;359:2456-67,心血管高?；颊?2010年中國高血壓防治指南ARB的地位,大量較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，ARB可降低有心血管病史（冠心病，腦卒中，外周動(dòng)脈?。┑幕颊咝难懿l(fā)癥的發(fā)生率和高血壓患者心血管事件危險(xiǎn),中國高血壓防治指南。2010年,2010年中國高血壓防治指南推薦第一次肯定了ARB 冠心病的適應(yīng)證,左心室肥厚 穩(wěn)定性冠心病 心力衰竭 心肌梗死后 心房顫動(dòng)預(yù)防 腦血管病 腎功能不全 蛋白尿/

8、微量白蛋白尿 老年人 糖尿病 血脂異常,中國高血壓防治指南。2010年,2010年中國高血壓防治指南推薦ARB用于高血壓伴冠心病的治療,高血壓伴冠心病患者的治療： 伴穩(wěn)定性心絞痛 ACEI或ARB可改善此類患者的預(yù)后 伴ST段抬高心肌梗死 早期應(yīng)用ACEI或ARB可顯著降低心血管事件的發(fā)病率和病死率,中國高血壓防治指南。2010年,ARB治療各階段冠心病患者得到國際指南的認(rèn)可,2007AHA缺血性心臟病高血壓治療指南 根據(jù)冠心病的不同階段進(jìn)行推薦,Rosendorff C, et al. Circulation. 2007;115(21):2761-88.,#糖尿病、慢性腎病等；*如既往心梗，

9、高血壓持續(xù)存在，左室功能障礙或心衰，或糖尿病 AHA：美國心臟協(xié)會(huì),2010版中國高血壓防治指南,選擇單藥或聯(lián)合降壓治療流程圖,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,確診高血壓,血壓160/100mmHg 或低?；颊?血壓160/100mmHg ；或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg的高?；颊?對(duì)象：,第一步,第二步,加其它降壓藥，如可樂定等,第三步,注：A：ACEI或ARB；B：受體阻滯劑；C：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；D：噻嗪類利尿劑； : 受體阻滯劑。 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯

10、劑；F：低劑量固定復(fù)方制劑。 第一步均為小劑量開始，藥物治療后血壓未達(dá)標(biāo)者，可使原藥基礎(chǔ)上加量或另加一種降壓藥，如血壓達(dá)標(biāo)，則維持用藥；第二步也是如此。,聯(lián)合治療,單藥治療,2010版中國高血壓防治指南,聯(lián)合治療方案推薦參考,ONTARGET中國亞組研究納入56.1%的冠心病患者,TIA：短暫性腦缺血發(fā)作,患者比例（%）,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,心血管死亡,心梗,卒中,復(fù)合心血管終點(diǎn) （心血管死亡、心梗、 卒中、因心衰而住院）,ONTARGET中國亞組研究顯示：美卡素80mg顯著降低心血管高危患者終點(diǎn)事件*發(fā)生風(fēng)

11、險(xiǎn)達(dá)21%,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,次要復(fù)合 心血管終點(diǎn) （心血管死亡、 心梗、卒中）,因充血性 心衰住院,發(fā)生率(%),*心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院,美卡素 80mg中國人群依從性更好,足量使用藥物的患者比例(%),足量服用藥物的患者比例,25 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,（n=390）,（n=385）,關(guān)于ACEI和ARB應(yīng)用的思考（2000年前）,RAAS阻斷劑在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用（2008年前）,ACEI 幾乎多為類推薦

12、，A級(jí)證據(jù) ARB 替代ACEI應(yīng)用 類推薦，A級(jí)證據(jù) 一線應(yīng)用，A 少數(shù) A，B 多數(shù) 評(píng)價(jià)：1.ACEI應(yīng)用的領(lǐng)域，ARB均可用； 2.尚未發(fā)現(xiàn)只能用ACEI，不能用ARB的情況 3.兩者的差異主要不在藥物的療效，而在于 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),正確看待和認(rèn)識(shí)ACEI與ARB,兩者都是好藥，都是臨床醫(yī)師手中的有效武器 都可以在切斷心血管病鏈，防治心臟病中發(fā)揮有效作用，已得到公認(rèn) 臨床選擇應(yīng)用 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的基本原理 1.臨床證據(jù) 2.醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和判斷 3.患者的具體情況,ACEI應(yīng)用的優(yōu)先性受到了極大的挑戰(zhàn),ACEI咳嗽發(fā)生率在亞洲人群中較高（20-30%） 晚近RAAS阻滯劑治療高血壓/冠心病研

13、究幾乎均應(yīng)用ARB，證實(shí)十分有效，不良反應(yīng)發(fā)生率很低，順應(yīng)性很高 美國AHA/ACC也主張?jiān)瓉硪褢?yīng)用了ARB患者，如發(fā)生心衰可繼續(xù)應(yīng)用，不需要停ARB改為ACEI,近幾年我國一些醫(yī)師往往直接應(yīng)用ARB，而不是僅用于不耐受ACEI的患者，成為一種新的趨勢(shì) 這樣做并無充分依據(jù)，但也無證據(jù)表明對(duì)患者不利，因缺少頭對(duì)頭比較ACEI和ARB的前矚性臨床試驗(yàn)。 ACEI可以優(yōu)先選擇，但對(duì)于直接和優(yōu)先應(yīng)用ARB的方式，也并無不當(dāng)，不要積極提倡也不必反對(duì)，由醫(yī)師酌情決定。,抗血小板藥物 -阻滯劑(冠心病) 他汀類 ACE抑制劑/ARB,心血管高危患者的現(xiàn)代藥物治療,美卡素與其他ARB有什么不同？ ARB具有類

14、效應(yīng)？ 如何看待同一類藥物？ 臨床證據(jù)等級(jí) 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 代謝 排泄 與其他藥物相互作用,美卡素與其他ARB的比較,獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)保證了高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性 獨(dú)特的抗炎癥反應(yīng)作用 唯一在治療劑量下可選擇性激活PPAR的ARB 顯著的內(nèi)皮保護(hù)作用，降低動(dòng)脈僵硬度 提供持續(xù)24小時(shí)的強(qiáng)效降壓作用 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和減少房顫復(fù)發(fā)的作用,ARB化學(xué)結(jié)構(gòu)比較,坎地沙坦(活性成分),氯沙坦 (活性成分),纈沙坦,厄貝沙坦,奧美沙坦 (活性成分),替米沙坦, 具有一種新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)，兩個(gè)苯并咪唑環(huán)組成的大芳香替代物,親脂性更強(qiáng)。 獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)保證了美卡素的高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特

15、性。,替米沙坦,美卡素與AT1 受體結(jié)合能力,Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146,美卡素是受體解離半衰期最長的ARB, 活性代謝物EXP3174,美卡素血漿半衰期,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,美卡素是血漿半衰期最長的ARB,美卡素分布容積,美卡素是分布容積最大的 ARB,Song, White. Formulary 2001;36:487499,腎臟排泄,美卡素是通過腎臟排泄

16、最少的ARBs*,*美卡素經(jīng)肝臟代謝，應(yīng)謹(jǐn)慎用于輕中度肝損的患者,Song, White. Formulary 2001;36:487499,氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦美卡素 坎地沙坦,最長,最少,Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 Song, White. Formulary 2001;36:487499 Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,最大,美卡素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),美卡素可以提供持續(xù)24小時(shí)的降壓作用,Parati G., et al. ESH 2

17、006,平滑指數(shù)（SI）,*p0.05; p0.01; p0.001; p0.0001 vs 美卡素80 mg,安慰劑 (n=160),氯沙坦 50mg (n=50),雷米普利 10mg (n=712),左側(cè)顯示SBP 右側(cè)顯示DBP,纈沙坦 80mg (n=197),纈沙坦 160mg (n=430),美卡素 80mg (n=2033),*,*,替米沙坦,PPAR通路,血管緊張素通路,胰島素抵抗,脂血脂異常,細(xì)胞炎性反應(yīng),細(xì)胞增生,高血壓,氧化應(yīng)激,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,美卡素獨(dú)有的雙重抗動(dòng)脈粥樣作用,激活,抑制,美卡素激活 PPAR,Benson et al. Hypertension 20

18、04;43:9931002,美卡素是唯一在治療劑量下可選擇性激活PPAR的ARB,美卡素,厄貝沙坦,坎地沙坦,纈沙坦,奧美沙坦,依普羅沙坦,EXP 3174(氯沙坦),采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法檢驗(yàn)PPAR 激活作用,Yuichiro Yano, Satoshi Hoshide, et al. Am J Hypertens 2007; 20: 565 572,NS,P=0.022,P=0.021,替米沙坦抗炎癥反應(yīng)的作用占優(yōu),替米沙坦和纈沙坦對(duì)高血壓患者高敏-C反應(yīng)蛋白水平的影響,高敏-C反應(yīng)蛋白水平的改變（mg/L）,基線 治療12周 纈沙坦,基線 治療12周 替米沙坦,替米沙坦改善內(nèi)皮功能占優(yōu),To

19、miyama H, Yamada J, Koji Y, et al. Am J Hypertens 2007; 20: 1305 1311., p0.05,4.0,3.0,2.0,1.0,0.0,8.0,6.0,4.0,2.0,0.0,8.0,6.0,4.0,2.0,0.0,10.0,mRHR 平均反應(yīng)性充血比率,peakRHR 峰值反應(yīng)性充血比率,RHNGR 硝酸甘油峰值反應(yīng)性充血比率,P=0.08,替米沙坦(40mg/d),纈沙坦(80mg/d), p0.05,替米沙坦顯著改善動(dòng)脈僵硬度,Vingerhoedt NM, Gilles R, Howes JB, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003; 4: 244 248, p=0.013,0.2,0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.