1、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和精神障礙治療藥,Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics 第二節(jié) 抗癲癇藥 Antiepileptics 第三節(jié) 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines 巴比妥類藥物 Barbiturates 其它類藥物,1. 苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines,發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型 構(gòu)效關(guān)系 作用機(jī)

2、制 體內(nèi)代謝 理化通性 代表藥物：地西泮,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 1960年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。 具有由一個(gè)苯環(huán)和一 個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物（60年），副作用小，其發(fā)現(xiàn)純屬偶然,目標(biāo)產(chǎn)物,誤認(rèn)產(chǎn)物,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型,

3、在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強(qiáng),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強(qiáng),咪達(dá)唑侖Midazolam 氯普唑侖Loprazolam,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型, 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用,苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2CF3BrCl 在6、8或9位引入這些取代基則活性降低 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳

4、雜環(huán)活性下降,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,B環(huán)（1） 是活性必需結(jié)構(gòu) 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán) 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下?2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,B環(huán)（2） 3位引入羥基使毒性下降 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,C環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu) 2位引入吸電子基，活性增強(qiáng) ClFBrNO2CF3H 其他取代基無論引入到2、 3或4位，均使活性降低,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象，對(duì)映體活性強(qiáng)弱，假平伏鍵,

5、3). 苯二氮卓類藥物的作用機(jī)理,中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。 苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合 當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。,苯二氮卓受體拮抗劑,用于苯二氮卓類過量或中毒，及麻醉解除,氟馬西尼 Flumazenil 單獨(dú)使用無活性,4). 苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝,5). 苯二氮卓類藥物的理化通性,空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物,地西

6、泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解開環(huán)；腸道 內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的 代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物,Diazepam的合成路線,選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞

7、型BZR1的催眠藥,唑吡坦 Zolpidem,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines 巴比妥類藥物 Barbiturates 其它類藥物,2. 巴比妥類藥物 Barbiturates,結(jié)構(gòu) 分類 理化通性 構(gòu)效關(guān)系 體內(nèi)代謝 代表藥物：苯巴比妥,1). 巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu),巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥類 Barbiturates,2). 巴比妥類藥物的分類（1）,2). 巴比妥類藥物的分類（2）,2). 巴比妥類藥物的分類（3）,2). 巴比妥類藥物的分類（4）,3). 巴比妥類藥物的理化通性,互變異構(gòu)性 酸性 易水

8、解性,巴比妥類藥物的互變異構(gòu),內(nèi)酰胺 Lactam 內(nèi)酰亞胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥類藥物的酸性,巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強(qiáng)酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。,巴比妥類藥物的不穩(wěn)定性,易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速,+ CO2,4). 巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系,酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響 脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響,酸性解離常數(shù)對(duì)藥

9、物作用的影響,脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（1）,lgP值2.0的藥物，易于透過血腦屏障 5位上需有兩個(gè)親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為4 10，最好7 8 烯烴取代，體內(nèi)易氧化，作用時(shí)間短 引入鹵素，增強(qiáng)作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失,脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基，則轉(zhuǎn)為驚厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進(jìn)入CNS快，起效快；同時(shí)也易于再分布到其他組織，持續(xù)作用時(shí)間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失,5). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物

10、作用的影響（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響（3）,5位取代基的生物氧化（3）,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響（4）,酶促水解開環(huán),4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響（5）,脫硫,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響（6）,N脫烴基,巴比妥類藥物的使用限制,療效確實(shí)，生產(chǎn)簡(jiǎn)便，歷史悠久 停藥反跳 成癮性 肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥性 過量引起中毒，甚至死亡,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines 巴比妥類藥物

11、 Barbiturates 其它類藥物,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（1）,醛類：水合氯醛 氨基甲酸酯類 喹唑酮類,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（2）,內(nèi)源性促睡眠物質(zhì) 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics 第二節(jié) 抗癲癇藥 Antiepileptics 第三節(jié) 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,抗癲癇藥 Antiepileptics,巴比妥類及其同型物 乙內(nèi)酰脲類及其同型物 苯

12、二氮卓類 二苯并氮雜卓類 脂肪羧酸類 氨基酸類 其它類型,1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大發(fā)作 過量引發(fā)驚厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,1、巴比妥類及其同型抗癲癇藥（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 撲米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗驚譜廣,2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（1）,乙內(nèi)酰脲類 Hydantoins,苯妥因（鈉） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作 誘發(fā)小發(fā)作 抗外周神經(jīng)痛，抗室性

13、心律失常 生效慢，用于維持和預(yù)防發(fā)作 消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（2）,噁唑烷雙酮類 Oxazolidinediones,三甲雙酮 Trimethadione 甲乙雙酮 Paramethadione 1946年 1949年 小發(fā)作 肝、腎、骨髓毒性大,2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（3）,丁二酰亞胺類 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小發(fā)作首

14、選,2、乙內(nèi)酰脲類及其同型抗癲癇藥（4）,開環(huán)類似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,3、苯二氮卓類抗癲癇藥,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 難治性癲癇 氯硝西泮 Clonazepam 勞拉西泮 Lorazepam 癲癇持續(xù)狀態(tài)， 咪達(dá)唑侖 Midazolam,4、二苯并氮雜卓類抗癲癇藥,卡馬西平 奧卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，廣譜抗驚 抗外周神經(jīng)痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系統(tǒng)毒性,5、脂肪羧酸類抗癲癇藥,丙戊酸鈉 丙戊酰胺 Sodium valproate

15、Valpromide 1978年，廣譜低毒 增加腦內(nèi)GABA濃度,6、氨基酸類抗癲癇藥（1）,GABA體內(nèi)生物合成及代謝,6、氨基酸類抗癲癇藥（2）,擬GABA藥物,鹵加比 Halogabide 加巴噴丁 Gabapentin 抗癲癇，抗痙攣，抗運(yùn)動(dòng)失調(diào),Halogabide的腦內(nèi)代謝,6、氨基酸類抗癲癇藥（3）,GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,氨己烯酸 Vigabatrin 頑固型癲癇，伴智障型癲癇,7、其它類型抗癲癇藥（1）,GABA再攝取抑制劑,抑制興奮性氨基酸釋放,7、其它類型抗癲癇藥（2）,抗癲癇藥的臨床應(yīng)用,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics 第二節(jié) 抗癲癇藥 An

16、tiepileptics 第三節(jié) 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,發(fā)展歷史,20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識(shí)喪失數(shù)日 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥,發(fā)展歷史,1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀

17、上市，94年全球最暢銷藥品第二名 1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” 1960年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn) 人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的,精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 二、抗焦慮藥 Antianxiety drugs 三、抗抑郁藥 Antidepressant drugs 四、抗燥狂藥 A

18、ntimanic drugs,一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs）,吩噻嗪類 Phenothiazines 噻噸類 Thioxanthenes 丁酰苯類 Butyrophenones 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines,一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs）,苯酰胺類 Benzamides 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepin

19、es 氫化吲哚酮類 Hydroindolones,1、吩噻嗪類 Phenothiazines 抗精神病藥,1)、結(jié)構(gòu)及作用 2)、構(gòu)效關(guān)系 3)、體內(nèi)代謝 4)、穩(wěn)定性 5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪,1)、吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用,由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥,異丙嗪 Promethazine 吩噻嗪類藥物,2)、吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）, 吩噻嗪環(huán)上取代 2位取代增強(qiáng)活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH 2位含硫取代基主要用于止吐,2)、吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（2）, 烷基側(cè)鏈的改變 母核與側(cè)鏈氨基

20、之間相隔3個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失 側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng),2)、吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（3）, 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類, 與多巴胺受體之間以A、B、C三點(diǎn)相互適應(yīng) 立體專屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需 R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用右旋體,與多巴胺受體結(jié)合：, C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個(gè)苯環(huán)幾乎互相垂

21、直 其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降 2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度 2位取代基引起分子不對(duì)稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)榇藰?gòu)象可與多巴胺部分重疊 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體一窄槽相適應(yīng),3)、吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）,5)、吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性,吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用 鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì) 可致病人光化毒反應(yīng),2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥（1）,2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥（2）,幾何異構(gòu)體： 側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer

22、），反之為E型（trans-isomer） 活性一般 cis trans,3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（1）,3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（2）,3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（3）,3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥（4）,丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系,4、二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines長(zhǎng)效抗精神病藥（1）,4、二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines長(zhǎng)效抗精神病藥（2）,5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（1）選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥（2）選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,6、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,7、氫化吲哚酮類 Hydroindolones抗精神病藥,8、抗精神病藥新進(jìn)展降低毒副作用（1）,8、抗精神病藥新進(jìn)展降低毒副作用（2）,抗精神病藥基本結(jié)構(gòu),精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 二、抗焦慮藥 Antianxiety drugs 三