1、2型糖尿病 口服降糖藥治療,蘇大附一醫(yī)院 王進(jìn)紅,高級(jí)診療中心,內(nèi)分泌專業(yè),治療DM的五駕馬車,教育及心理療法 飲食療法 體育療法 藥物療法 糖尿病檢測(cè),2型糖尿病發(fā)生機(jī)理,胰島素生物作用障礙胰島素抵抗 胰島素分泌缺陷,多種因素導(dǎo)致b-細(xì)胞功能逐漸喪失,b-細(xì)胞 (PPARg GLUT-2),高血糖 （葡萄糖毒性）,蛋白質(zhì) 糖化,淀粉樣沉積,胰島素抵抗,脂毒性 (高FFA, TG),2型糖尿病的主要代謝缺陷,外周的肌肉和脂肪中胰島素抵抗 胰腺的胰島素分泌障礙 肝臟葡萄糖合成增加,Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999; 22:562,胰島素分泌模式,800

2、,6am,時(shí) 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康對(duì)照 (n=14),2型糖尿病 (n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時(shí)早期及后期胰島素分泌,胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義,維持正常血糖平衡所必需 正常肝臟胰島素化的必需步驟 降低肝糖輸出，抑制脂肪分解 一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高 胰島素分泌第一時(shí)相消失在某種程度上是可逆的,（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）,

3、2型糖尿病降糖治療,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,單藥治療 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù),單藥不能控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療,OHA聯(lián)合治療或胰島素 補(bǔ)充治療可控制 繼續(xù),OHA聯(lián)合治療或胰島素 補(bǔ)充治療不能控制胰島素替代治療,傳統(tǒng)的口服降糖藥,促胰島素分泌劑 磺脲類藥物 非磺脲類藥物 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物 胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑,傳統(tǒng)口服降糖藥的作用部位,諾和龍 磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,

4、葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉,二甲雙胍 胰島素增敏劑, 二甲雙胍 胰島素增敏劑,2型糖尿病的治療目的,控制空腹及餐后血糖，使24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)， HbA1C達(dá)理想水平 降壓、降脂、改善代謝綜合征 延緩、減少大血管和微血管并發(fā)癥。,2型糖尿病口服降糖藥及胰島素適應(yīng)癥,飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不滿意者用口服降糖藥 以下情況用胰島素治療： 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性昏迷 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)等應(yīng)激情況 明顯肝腎功能不全 妊娠 口服降糖藥，血糖控制不滿意者,（1）降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c（2）安全、有效、副作用小，無嚴(yán)重低血糖; （3）服用方便、

5、依從性佳（4）注意個(gè)體化、隨機(jī)性（5）2型糖尿病多有腎功能不全、心血管病變及肝臟問題，且有忘記進(jìn)餐或需加餐的可能。治療時(shí)需要選用作用時(shí)間較短，引起低血糖的危險(xiǎn)性較低的藥物。Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment(2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,降糖藥要求,磺脲類分類,第一代磺脲類 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代磺脲類 格列苯脲 ( glibenclamide

6、 ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代磺脲類(新一代磺脲類) 格列美脲 ( glimepiride ),生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺脲類藥物,刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 與B細(xì)胞膜SU受體結(jié)合，關(guān)閉K+通道，膜電位改變，開啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌 外周作用磺脲類藥物胰外作用 減輕肝臟、肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 可能的心血管不良反應(yīng)-有爭(zhēng)論 UGD

7、P認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的預(yù)適應(yīng)、擴(kuò)張反應(yīng),瑞格列奈,較少引起低血糖 92% 經(jīng)糞膽排出，無腎毒性，歐洲藥物評(píng)審委員會(huì) 認(rèn)定瑞格列奈可在 腎功能不全的2型糖尿病中使用,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類 聯(lián)合用藥,*,發(fā)生低血糖的比率(%),發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性,瑞格列奈,格列苯脲,格列齊特,格列吡嗪,與磺脲類 聯(lián)合用藥,雙胍類,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機(jī)理未完全闡明 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進(jìn)外周尤其是肌肉的葡萄糖攝取和利用

8、減少腸道葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)換,雙胍類作用機(jī)制,胰 島 素 分 泌 減 少,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,雙胍類藥代動(dòng)力學(xué),服后6小時(shí)內(nèi)從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟清除,二甲雙胍,降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量

9、2.0g ，最大劑量 2.5g 在治療劑量，很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 應(yīng)用范圍廣-IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，保護(hù)細(xì)胞 具有調(diào)脂、抗凝作用 抗癌作用,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全者,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),曲格列酮 (troglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 羅格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,

10、N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,羅格列酮,曲格列酮,噻唑烷二酮作用機(jī)理(1),高選擇性激活PPAR peroxisome proliferator activated receptor 過氧化物酶增殖體激活受體 PPAR 為核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。 PPAR- 在肝臟、脂肪和肌肉組織中。是脂肪細(xì)胞分化、 脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,-細(xì)

11、胞,胰島素分泌？,脂肪細(xì)胞,噻唑烷 二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,血漿FFA,脂肪分解和FFA排出 胰島素敏感性,脂肪細(xì)胞數(shù)目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,de novo 合成,胰島素,羅格列酮顯著延長GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá),轉(zhuǎn)位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(3),曲格列酮降低瘦素、肥胖基因和TNF， 從而減少胰島素抵抗。 減少肝糖異生用,TZD的代謝與排泄,Rosiglitazone Package I

12、nsert. Troglitazone Package Insert.,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮 羅格列酮,羅格列酮/吡格列酮和曲格列酮 在肝臟代謝方面的區(qū)別,羅格列酮 吡格列酮,曲格列酮,藥物總劑量（mg） 羅格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 30-45 代謝 結(jié)合方式 苯二酚形式 （抵抗維他命E的 氧化作用？） 肝CYP3A4誘導(dǎo) 羅格列酮：無 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A,常用劑量 羅格列酮 每天4-8 mg (1-2次口服)， 應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類副作用,頭痛、乏力、腹瀉 與磺

13、脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水腫 可引起貧血和紅細(xì)胞減少 曲格列酮有肝損害，甚至致命，已停止使用,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動(dòng)力學(xué) 達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí) 半衰期：2.7-9.6小時(shí) 片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖的副作用,主要副作用： 為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。,胰島素抵抗,胰高糖素 抑制不足 細(xì)胞 功能失調(diào),胃腸道吸收 葡萄糖,慢性細(xì)胞 功能衰竭,胰島素 分泌不足 細(xì)胞 功能異常,2型糖尿病現(xiàn)有治療的不足,DeFronzo RA. Br J Diabe

14、tes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,未解決,未解決,二甲雙胍 格列酮類,磺脲類 格列奈類,-糖苷酶 抑制劑,2型糖尿病藥物治療期待新的突破,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,胰島素抵抗,胰高糖素 抑制不足 細(xì)胞 功能失調(diào),胃腸道吸收 葡萄糖,慢性細(xì)胞 功能衰竭,胰島素 分泌不足 細(xì)胞 功能異常,二甲雙胍 格列酮類,磺脲類 格列奈類,-糖苷酶 抑制劑,DPP-4抑制劑(西格列汀)的作用機(jī)制,活性腸促胰島激素 GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后 葡萄水平,攝食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃腸道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,西格列汀,腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,胰島素 (GLP-120:876913. 2. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;2:365372. 3. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.,單一藥物不能滿意控制血糖 作用機(jī)理不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用 發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)