1、糖尿病口服降糖藥治療進(jìn)展,飲食治療,原則 控制總熱量的攝入，合理均衡各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 目標(biāo) 獲得并維持理想的血糖水平 減少心血管危險(xiǎn)因素，包括血脂異常和高血壓 提供均衡營(yíng)養(yǎng)的膳食 維持合理體重： 超重的患者：在3-6個(gè)月期間減輕5%10% 消瘦的患者：恢復(fù)理想體重并長(zhǎng)期維持,鹽,攝入量限制在6g/天以?xún)?nèi) 限制攝入含鹽量高的食物 加工食品，調(diào)味醬 盡量選擇含鹽量低的食品,飲酒,飲酒量不超過(guò)12份標(biāo)準(zhǔn)量/日 一份標(biāo)準(zhǔn)量約含10g酒精 啤酒為285ml，清淡啤酒375ml，紅酒100ml或白酒30ml 酒精可誘發(fā)磺脲類(lèi)或胰島素治療的病人出現(xiàn)低血糖,三駕馬車(chē),不祥的八重奏,神經(jīng)遞質(zhì)功能異常,胰島素分泌減少

2、,胰島細(xì)胞,糖原分泌增加,HGP增加,葡萄糖攝取降低,高血糖,腸泌素效應(yīng)降低,脂質(zhì)氧化增加,葡萄糖重吸收增加,2型糖尿病的治療：基于其病理生理異常的正確方法,HGP增加,二甲雙胍 TZDs,胰島素分泌障礙,高血糖,TZDs GLP-1類(lèi)似物 DPP-抑制劑 磺脲類(lèi),脂質(zhì)氧化增加,二甲雙胍 TZDs,葡萄糖攝取減少,口服降糖藥物,分類(lèi) 促胰島素分泌劑：磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)、DPP-抑制劑 非促胰島素分泌劑：雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、-糖苷酶抑制劑 在飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上及時(shí)采用藥物治療 常需要不同作用機(jī)制的口服藥聯(lián)合治療,雙胍類(lèi)藥物,主要藥物：鹽酸二甲雙胍 作用機(jī)制：減少肝臟葡萄糖的輸出 降糖效力：HbA

3、1c 下降 1%-2%,雙胍類(lèi)藥物,其他作用： 減少肥胖 2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 防止或延緩IGT向糖尿病的進(jìn)展 降低體重 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng) 乳酸酸中毒（罕見(jiàn)）,雙胍類(lèi)藥物,注意事項(xiàng) 與胰島素或促分泌劑聯(lián)合使用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn) 禁用于腎功能不全*、肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者 使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用,腎功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性124umol/L 或腎小球?yàn)V過(guò)率60ml.min-1.1.73m2),磺脲類(lèi)藥物,主要藥物 格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 作用機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 降糖效力：HbA1c 下

4、降 1%-2%,磺脲類(lèi)藥物,不良反應(yīng) 使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別在老年患者和肝、腎功能不全者 體重增加 注意事項(xiàng) 腎功能輕度不全者可選用格列喹酮 依從性不好者可選擇每日一次服用的藥物,格列奈類(lèi)藥物,主要藥物 瑞格列奈、那格列奈 作用機(jī)制及特點(diǎn) 刺激胰島素的早期分泌 吸收快、起效快和作用時(shí)間短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 不良反應(yīng): 可引發(fā)低血糖，但低血糖的頻率和程度較磺脲類(lèi)藥物輕,噻唑烷二酮類(lèi)藥物,主要藥物： 羅格列酮、吡格列酮 作用機(jī)制： 促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而改善胰島素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%,噻唑烷二酮類(lèi)藥物,不良反應(yīng): 體重增加、水腫 增

5、加心衰風(fēng)險(xiǎn) 單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn),- 糖苷酶抑制劑,主要藥物 阿卡波糖、伏格列波糖 作用機(jī)制 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖 適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%,- 糖苷酶抑制劑,其他作用： 不增加體重 阿卡波糖可防止或延緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病 可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn) 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng),“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”

6、 In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,腸促胰素,腸促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP：葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1：胰高血糖素樣肽1,以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。,Druck

7、er. Diabetes Care. 2003;26:2929.,人體內(nèi)的腸促胰素,兩種主要的腸促胰素的比較,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,T2DM患者GLP-1分泌受損而非GIP,進(jìn)餐,進(jìn)餐,時(shí)間（min）,時(shí)間（min）,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001),什么是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）?,包含31個(gè)氨基酸的多肽 在胃腸道L細(xì)胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由胰高血糖素原剪切而來(lái) 由攝取的食物刺激分泌 Incretin家族成員 Incretins是一組天然的

8、糖調(diào)節(jié)多肽 GIP (葡萄糖依賴(lài)的促胰島素分泌多肽）是另一個(gè)成員,Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.,2型糖尿病患者 (n=6),健康個(gè)體 (n=6),i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l),Intact GLP-1 (pmol/l),Time (min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t = 1.52.1 minutes (i.v. bolus 2.525.0 nmol/l),酶切 高清除速率 (49 l/min),內(nèi)源性GLP-1由于半衰期極短，臨床

9、應(yīng)用受到限制,腸促胰素精細(xì)調(diào)節(jié)胰島素與胰高血糖素的平衡,1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-44 2）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913.,腸道糖吸收，促進(jìn)腸促胰島激素分泌，從而增加胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌1 高碳水化合物飲食比低碳水化合物或高脂飲食，更能增加GLP-1釋放2 腸促胰島激素在胰島素與胰高血糖素之間起關(guān)鍵性的平衡作用1,人結(jié)腸粘膜3：基底

10、部囊泡分泌GLP-1,管腔絨毛,GLP-1 受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴(lài)性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受體,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴(lài)的,胰腺細(xì)胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴(lài)性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰島素

11、釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡

12、萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),時(shí)間 (分鐘),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰劑 GLP-1 輸注,胰島素(pmol/L),Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs. 安慰劑,GLP-1葡萄糖依賴(lài)性促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌,如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實(shí)？,抵抗DPP-IV降解的GLP-1類(lèi)似物 （ GLP-1受體激動(dòng)劑，Incretin擬似物） 如 Lirag

13、lutide，Exenatide 目的： 提高血漿濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間達(dá)到治療要求 抑制DPP-IV活性 （DPP-IV抑制劑，Incretin增強(qiáng)劑） 如Vildagliptin，sitagliptin 目的： 防止內(nèi)源性GLP1降解，提高血漿濃度,43,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì) 與人GLP-1約有50的同源性 體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合 能抵抗DPP-4降解滅活作用,艾塞那肽: 一種GLP-1受體激動(dòng)劑,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77

14、-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,DPP-4滅活位點(diǎn),H G E G T F T S D L S K Q M E E E A

15、V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,利拉魯肽是每日注射1次的人GLP-1類(lèi)似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉魯肽與人GLP-1同源性高，抗體產(chǎn)生少,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,43%,8.6%,

16、97% 的氨基酸 與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,內(nèi)源性人GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,LEAD研究中患者降鈣素水平無(wú)異常,與研究過(guò)程中的變化相比（見(jiàn)安慰劑曲線(xiàn)），各對(duì)照組間的差異極小并且處于正常范圍的極低位置,

17、男性正常范圍上限,降鈣素 (pg/mL),幾何均數(shù); 1572和1573研究,周,女性正常范圍上限,放大,Bjerre Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272; Parks DOI: 10.1056/NEJMp1001578,利拉魯肽0.6mg 利拉魯肽1.2mg 利拉魯肽1.8mg 活性對(duì)照物 安慰劑,LEAD研究中的胰腺炎病例,NN2211: FDA 120 day safety update,相同背景人群（2型糖尿?。┲幸认傺撞±念A(yù)期數(shù)量： 利拉魯肽: 13 對(duì)照物: 4,活性GLP-1 和GIP,釋放

18、腸促胰島激素,腸道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,西格列汀(捷諾維) 24小時(shí)增強(qiáng)腸促胰激素,數(shù)

19、分鐘內(nèi) GLP-1和GIP失活,DPP-4 酶,b 細(xì)胞 a 細(xì)胞,胰 島,西格列汀使用方法,口服給藥 100mg，一日一次 無(wú)需滴定劑量 可與或者不與食物同服，不限定給藥時(shí)間,噻唑烷二酮類(lèi)藥物或DPP-IV抑制劑,或,生活方式干預(yù),如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c 7.0 %)，則進(jìn)入下一步治療,或,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類(lèi)、非磺酰脲類(lèi)） -糖苷酶抑制劑,雙胍類(lèi),噻唑烷二酮類(lèi),藥物治療的目的,？,全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。 WHO,藥品安全問(wèn)題是患者死亡的重要原因,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù) 3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.,ADR：不良反應(yīng),不良 反應(yīng),住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超過(guò)1萬(wàn)例1,居人口死亡原因排名第4位