1、藥物臨床試驗機構(gòu)質(zhì)控體系的建立與運行,上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 修清玉,機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標準,機構(gòu)部分 A3 質(zhì)量保證體系。 A3.1 建有臨床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系。 A3.2 質(zhì)量保證的SOP內(nèi)容完整、具備可操作性，并嚴格執(zhí)行。 A3.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整。 A3.4 有機構(gòu)內(nèi)部臨床試驗質(zhì)量檢查計劃、檢查記錄、檢查意見和整改情況記錄。,機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標準,專業(yè)部分 B4質(zhì)量保證體系 B4.1 專業(yè)管理制度完善并具備可操作性。 B4.2 SOP能夠涵蓋臨床試驗所涉及的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)容完整并具備可操作性。 B4.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整，并具

2、有修改SOP的SOP。 B4.4 有本專業(yè)內(nèi)部臨床試驗的質(zhì)量自我評估和質(zhì)量保證相關(guān)的SOP。 B4.5 試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段均進行質(zhì)量控制。 B4.6 有申辦者對臨床試驗進行監(jiān)查的相關(guān)記錄。,一、存在的主要問題,未建立有效的質(zhì)控體系 （ 人員、制度、SOP、反饋、記錄等） 監(jiān)管力度不夠,對申辦方把關(guān)不嚴 無申辦方資質(zhì)證明 無藥檢報告（試驗藥、對照藥） 未核對試驗藥物生產(chǎn)廠家資質(zhì),方案依從性問題,未隨機入組 未遵循試驗方案 未按入選標準入組： （年齡、用藥、生化指標等。如：排除標準中不能用全身化療藥，但仍然將用過藥的患者入組） 未完成規(guī)定的檢查項目：（肝腎功

3、能、血常規(guī)未查）,數(shù)據(jù)溯源問題,數(shù)據(jù)經(jīng)不起朔源，與病歷記錄不一致 有些數(shù)據(jù)有編造嫌疑 病歷中未記載有關(guān)的受試情況 （包括門診病歷）,CRF表填寫,不填寫不良事件 不填寫合并用藥、伴發(fā)疾病 失訪病例未填寫原因 未及時填寫CRF CRF審核，簽名者為研究者，而不是專業(yè)負責(zé)人 修改不規(guī)范,文件資料的管理不規(guī)范 無受試者篩選表與入選表 總結(jié)報告與試驗方案不一致等,試驗藥品管理 記錄不完整 保管不符合要求,不符合資質(zhì)的人員參與試驗（研究生、進修生等） 方案修改（觀察項目和時間）未報倫理委員會審批或備案 試驗外包,缺倫理委員會章程 倫理委員會人員變動無文件記載 倫理委員會批件不規(guī)范 倫理委員會會議記錄不規(guī)

4、范 對報告的不良事件無反饋,知情同意書不規(guī)范 未寫明受試者被隨機分配在試驗組或是對照組 治療方法的介紹不夠 時間的簽署不符合GCP要求 知情同意書未交受試者 未注明代簽署人與受試者的關(guān)系 未注明聯(lián)系方式 未設(shè)計受試者獲取知情同意書的記錄,二、質(zhì)控體系的建立與運行,組織 人員 文件 反饋,機構(gòu)的三級質(zhì)量控制體系,一級質(zhì)控 二級質(zhì)控 三級質(zhì)控,質(zhì)控體系的運行,藥物臨床試驗機構(gòu)為保證藥物臨床試驗的質(zhì)量符合GCP要求，所進行的一系列管理措施和活動。,質(zhì)控體系的運行,試驗開始前 試驗進行中 試驗結(jié)束后,質(zhì)控體系的運行（機構(gòu)）,1 試驗項目接收質(zhì)控 1.1 質(zhì)控管理 1.2 申請的聯(lián)系 1.3 申請的處置

5、 1.4 申請受理,質(zhì)控體系的運行（機構(gòu)）,2 試驗準備的質(zhì)控 2.1 簽訂合同書 2.2 制作相關(guān)文件 2.3 多中心試驗的組織與協(xié)調(diào) 2.4 申請召開倫理委員會 2.5 獲得倫理委員會批準試驗的文件,質(zhì)控體系的運行（機構(gòu)）,3 試驗過程的質(zhì)控 3.1人員組織 3.3工作條件準備 3.4發(fā)現(xiàn)問題修訂質(zhì)控計劃 3.5接受監(jiān)查、稽查和視察,質(zhì)控體系的運行（機構(gòu)）,4 試驗結(jié)束的質(zhì)控 4.1收集、核實試驗資料 4.2資料歸檔保存 4.3機構(gòu)負責(zé)人審查、簽字、蓋章提交相關(guān)文件 4.4質(zhì)控總結(jié),三、重要環(huán)節(jié)質(zhì)控舉例,（一）知情同意書質(zhì)控 研究背景的介紹。解釋研究的目的。計劃受試者人數(shù)。研究方法的闡述。

6、研究步驟的說明。受試者有可能被隨機分入試驗組或?qū)φ战M。受試者預(yù)期的風(fēng)險和不良反應(yīng)。受試者預(yù)期的受益和其他可能的受益。個人資料的保密，但SDA或申辦者在必要時可查閱。受試者若受到與試驗有關(guān)的傷害時如何與醫(yī)生聯(lián)系。,（一）知情同意書質(zhì)控,如果發(fā)生損傷的賠償和可獲得治療的機構(gòu)。受試者參加試驗是自愿的。受試者拒絕參加試驗不會被處罰或受到歧視。受試者在任何時間均可退出試驗而不會受到報復(fù)。如果受試者可能懷孕，應(yīng)說明風(fēng)險目前是無法預(yù)知的。研究者可不經(jīng)受試者同意而提前終止受試者參加試驗的情況。受試者決定退出或研究者終止受試者參加試驗時應(yīng)執(zhí)行的程序。,（二）原始文件的質(zhì)控,原始文件的信息用于完成病例報告表，因此

7、所有在病例報告表上記錄的信息和數(shù)據(jù)，均應(yīng)在原始文件中有相應(yīng)一致的記錄。 原始文件是指原始的資料、數(shù)據(jù)和記錄。 例如：醫(yī)療記錄、臨床及辦公室圖表、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記及評估用核對表、藥品發(fā)放記錄、自動儀器記錄的數(shù)據(jù)、經(jīng)核實為準確副本的復(fù)印件或謄抄件、微縮膠片、照相負片、微縮膠卷、磁性媒體、X線片、受試者檔案以及保存于參試單位藥房、實驗室和醫(yī)療技術(shù)部門中的記錄。,（二）原始病歷的質(zhì)控,原始病歷文件至少應(yīng)包括下列信息。 病史，包括試驗藥品將治療的疾病病史。 目前的身體狀況。 目前的疾病情況。 目前的伴隨用藥。,（二）原始病歷的質(zhì)控,受試者簽署知情同意書的說明。 受試者所參加的臨床試驗的名稱

8、和/或試驗方案編碼。 試驗方案要求受試者訪問的日期。 執(zhí)行臨床試驗要求的各種檢查及步驟（實驗室樣本、X線檢查、心電圖等），包括檢查的日期和結(jié)果。 任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等。 受試者應(yīng)用試驗藥品治療的數(shù)量。 試驗中伴隨用藥或治療的記錄。,（二）原始病歷的質(zhì)控,其他有關(guān)臨床試驗的信息也應(yīng)包括在原始病歷文件中，例如：意外發(fā)生的事件如藥品的丟失或受試者拒絕依從方案的要求，也應(yīng)在原始病歷文件中記錄并進行解釋。 特別強調(diào)，任何對試驗方案的違背或偏離均應(yīng)記錄在原始病歷文件中，并說明違背或偏離的原因。例如研究要求的步驟沒有完成或沒有在方案規(guī)定的時間完成。,（三）方案依從性質(zhì)控,臨床試驗必須嚴

9、格按照試驗方案進行，違背試驗方案可能會使受試者的臨床試驗數(shù)據(jù)不可評價。,1.是否制定并執(zhí)行了保證依從試驗方案的措施。 2.所獲得的試驗數(shù)據(jù)是否符合研究方案的要求。3.試驗各步驟的實施方法及完成時間是否依從了研究方案的要求。4.是否有下列情況的受試者：不符合入選標準在試驗中應(yīng)排除標準但未終止 使用錯誤治療或錯誤劑量使用不準使用的伴隨用藥等,（三）方案依從性質(zhì)控,（四）不良事件管理質(zhì)控,安全有效是藥品臨床試驗及申報獲得批準的基本原則。臨床試驗中發(fā)生不良事件，是分析受試者對試驗用藥品反應(yīng)的最有價值的信息。不良事件的嚴重程度、發(fā)生率及是否與試驗用藥品有關(guān)是評價試驗用藥品安全性的關(guān)鍵。,（四）不良事件管

10、理質(zhì)控,1、原始記錄中的所有不良事件是否已準確完整地記入病歷報告表。 2、病例報告表中的所有不良事件是否在研究報告中準確統(tǒng)計分析。 3、所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護。 4、所有嚴重不良事件是否在規(guī)定的時間內(nèi)報告了有關(guān)部門。,（四）不良事件管理質(zhì)控,確認所有原始資料中記錄的不良事件均已記入了病例報告表，而不論所發(fā)生的不良事件是否被研究者認為與試驗用藥品有關(guān)。另外，還應(yīng)檢查在原始資料和病歷報告表中是否記錄了不良事件的發(fā)生時間、相關(guān)癥狀、嚴重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療。試驗用藥品相關(guān)性判斷以及不良事件的最終結(jié)果。,（五）試驗藥物管理質(zhì)控,儲存 符合試驗藥物的儲存條件 保證有足

11、夠的試驗藥物 試驗藥物必須存放在安全地方，限制人員接觸，且環(huán)境合適 (如溫度，光線，濕度控制),（五）試驗藥物管理質(zhì)控,應(yīng)保存完整的研究藥物記錄。包括接收、發(fā)放和受試者還回的清點單位(如，片、瓶、膠囊、水泡眼包裝等)的詳細記錄。 在發(fā)生嚴重不良事件時，找出懷疑的藥物。 證明試驗藥物的有效性,。 提供足夠的證據(jù)以證明試驗藥物被受試者正確使用。 評估受試者是否懂得藥物的使用方法，是否有潛在的依從性問題存在。,（五）試驗藥物管理質(zhì)控,研究者必須保存藥物發(fā)給每個受試者適當?shù)挠涗洝?這一信息應(yīng)當同時記錄在受試者的原始資料、病例報告表、藥物清點記錄和藥物發(fā)放記錄上 上述3個文件上的藥物發(fā)放記錄應(yīng)當進行核對

12、。通常應(yīng)當包括以下內(nèi)容: 病人名字縮寫和/或入組號; 訪視號(門診病人) 或試驗周數(shù); 藥物批號、日期和數(shù)量; 返還的日期和數(shù)量。,（六）輔診科室質(zhì)控,可能影響結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)都處于受控狀態(tài)，從而保證檢測結(jié)果的準確可靠。 由實驗室負責(zé)人指定經(jīng)驗豐富的實驗人員從事質(zhì)量控制工作。,（六）輔診科室質(zhì)控,實驗室操作人員的質(zhì)量控制 所有參與人員接收過相應(yīng)培訓(xùn)，具備從事研究的資格 操作人員應(yīng)至少有一年的實際操作經(jīng)驗 研究人員必須嚴謹，應(yīng)有很強的責(zé)任心，能夠?qū)嵤虑笫堑貙Υ蒲袛?shù)據(jù) 操作人員要嚴格遵守操作規(guī)程，嚴格執(zhí)行查對制度和復(fù)核制度,（六）輔診科室質(zhì)控,儀器設(shè)備的質(zhì)量控制 儀器設(shè)備的保養(yǎng)和校準 應(yīng)盡量使用與儀器配套的原裝試劑。 檢驗科室環(huán)境控制,（六）輔診科室質(zhì)控,操作方法的質(zhì)量控制 嚴格按照儀器操作的SOP進行儀器操作 每項具體實驗和每個具體品種的臨床試驗，均制定詳細的標準實驗操作規(guī)程和詳細的臨床試驗方案與流程圖 選用線性關(guān)系好、靈敏度高、特異性強、穩(wěn)定性好的實驗方法,（六）輔診科室質(zhì)控,數(shù)據(jù)記錄與保存的質(zhì)量控制 保存實驗數(shù)據(jù)記錄與相關(guān)的SOP 實驗數(shù)據(jù)的修改應(yīng)該有上級負責(zé)人簽字，并保證數(shù)據(jù)的真實性 要保存好儀器和試劑鑒定的記錄 必須詳細填寫實驗室日志并簽名,質(zhì)控體系及運行流程圖,質(zhì)控組織機構(gòu) 質(zhì)控文件（制度、規(guī)范、標準、SOP等） 質(zhì)控活動，記錄發(fā)現(xiàn)問題，并將其反饋給研