1、第四章制劑工程原理，藥品有效成分的準確含量，即藥品質量的均勻性和穩(wěn)定性與生產(chǎn)工藝過程密切相關。藥品認證規(guī)范要求制藥企業(yè)只能按規(guī)定的工藝生產(chǎn)一種茄子藥品，任何微小的變化都可以引入很多不確定性。對制劑生產(chǎn)過程的理解不足，我們只能憑經(jīng)驗指導工作。也就是說，根據(jù)經(jīng)驗，將處方化的信息應用于大規(guī)模正規(guī)生產(chǎn)。對藥物加工過程特性的認識和控制很重要。藥物制劑過程是將原料藥和各種輔料的混合物通過物理形態(tài)等轉化為藥劑。藥劑的核心過程是混合、(擴散、滲透)溶解、顆粒制造。在典型固體制劑生產(chǎn)的所有部分都應用了粉末技術，生產(chǎn)過程經(jīng)歷了顆粒、全顆粒、成型。液體制劑過程比較簡單，主要是藥物溶液的配制，基本上與混合、溶解、過濾

2、不可分割。中藥制劑通常需要浸出提取過程。固體制劑的過程也有混合、擴散、滲透、溶解(熔融混合)。在固體制劑過程中使用粒子化技術的步驟包括懸浮和溶解粒子、結晶粉碎、體質顆?；?結晶、流化床干燥、噴霧干燥、粒子涂層、濕法法制粒子、熔化粒子)。藥物合成和制備過程包括分子、納米/微米、粒子(包括氣泡、水滴)、群體(非均勻結構)、設備和工廠在內的6茄子尺度。分子尺度：微觀混合、分子碰撞、核形成和速度的漲落引起的分相、分子碰撞引起的傳遞(生物或化學反應所需)設備尺度、某種微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度，才能在設備大小上達到理想的均勻性。對藥物制劑混合過程的所有調節(jié)通常在設備尺度上進行，然后通過多尺度過程將牙

3、齒調節(jié)的作用傳遞到微觀尺度水平，才能影響混合過程。(David aser，Northern Exposure(美國電視電視劇)，與4.2粉末的流動混合，藥粉的混合是藥物制劑工程的重要單元操作，通過機器或流體的方法徐璐不同的物理特性(如粒度、密度等)和化學性質(如成分等)在藥物加工過程中，各粉末組分的重量是固定的，但可以改變組分的形態(tài)，實現(xiàn)其流變性質的變化，達到對藥物性能的影響。4.2.1粉末及其流動，1，粉末及其流體藥物粉末：制劑過程中的藥物粉末通常是原料藥和各種輔料的混合體，每個顆粒在混合粉末中可以自由移動。粉末流體：粉末加工過程和流體分為“自由流體”和“粘性流體”。粉末自由流體：粉末具有柔

4、軟的運動平面，可以自由移動。缺點是分散不穩(wěn)定，成分容易分離。“粉末粘性流體”:粉末表面不規(guī)則，不能自由移動。在處理過程中，必須破壞“粘性流體”混合粉末的固有結構，這樣粒子個人才能移動，使混合均勻。1休止角(Angle of repose)、休止角()是表示粉末流動性的最常用方法之一。方法將粉末盡可能堆積到陡峭的堆(圓錐上)中，堆的傾斜邊和水平線之間的角度是休止角。測量時，可以將粉末放到漏斗里流動和堆積。如果形成的堆為H，底部半徑為R，則： tan=H/r，休止角測量方法一般認為，如果粉末的休止角小于30，則流動性好，休止角大于40的流動性不好。，2流速，流速是單位時間內粉末從一定孔徑的孔或管道

5、流出的速度，流速是反映粉末流動性的重要方法之一。休止角和流速之間存在聯(lián)系，一般認為，如果休止角小于40，粉末可以通過孔或管道自由流出。w流速B分縫的堆密度D0孔的直徑休止角K？(你認為K和什么因素有關？)，第二，粉末的流動性，流動性是100g檢驗品通過其他口徑漏斗所需的時間。臨界流徑是粉末剛流過的最小口徑。的。Johanson粉末流特性包括流速度金志洙、弓金志洙、凹型金志洙、回彈金志洙、相對耦合金志洙、精煉強度金志洙、可壓縮金志洙等。目前，歐洲藥典用質量/時間方法進行比較，使用單位體積和時間的比例來測量測量結果和實際情況。粉末流動性主要與重力、空氣阻力、粒子之間的相互作用力有關。粒子間的相互作

6、用力包括范德華力、毛細管重力、靜電力等。影響流動性的因素通常是密度、粒子大小分布、粒子形態(tài)特性和粒子之間的相互作用。密度包括松散密度(堆密度)、稠密度(振動密度)和實際密度。摘要藥品有效成分的準確含量，即藥品質量的均勻性和穩(wěn)定性與生產(chǎn)工藝密切相關。流程中的小更改(處方、操作參數(shù)、設備格式更改引起的流程和操作參數(shù)更改)會帶來很多不確定性。粉末流體：粉末加工過程和流體分為“自由流體”和“粘性流體”。粉末流動性說明：休止角(將粉末堆積成可能的陡堆(圓錐形)，堆傾斜邊與水平線之間的角度為休止角)，流速(說明單位時間內從特定孔直徑孔或管道流出的速度，用100g檢測品通過其他口徑漏斗所需的時間)。粉末流動

7、性主要與重力、空氣阻力、粉末密度、粒子大小分布、粒子形態(tài)特性和粒子之間的相互作用力有關。只有通過粉末的流動才能實現(xiàn)粉末的混合。4.2.2粉末的混合原理和過程，1，混合方法固體粉末的混合按混合機理分類，一般是對流混合擴散(由高級別、粒度大小、密度大小推動)混合剪切混合，粉末混合過程的三種茄子混合模式，2，混合過程；這些外力的特性、大小和數(shù)量取決于混合方法、攪拌機工作部件的結構、混合速度和材料量。1混合過程粉末的混合過程大致可分為三個階段：I對流混合階段，混合進度快。II對流和剪切相互作用階段；III擴散混合階段處于混合和分離的平衡狀態(tài)，混合均勻性(組件標準偏差)在平均附近波動。典型的粉末混合力學

8、曲線，對混合器中的粉末進行初始加載方式示意圖，粉末加載狀態(tài)對一級混合有很大影響。形態(tài)、雙圓錐等對稱面混合強度弱的攪拌機要避免左右粉末，使用上下粉末。根據(jù)粉末的特性，必須選擇適當?shù)幕旌掀骷捌涔に噮?shù)。產(chǎn)業(yè)上的混合過程是“隨機事件”，也稱為概率混合，產(chǎn)業(yè)混合也稱為概率混合，可實現(xiàn)的最佳程度稱為隨機完全混合。2混合狀態(tài)的說明，整體和個人數(shù)學統(tǒng)計中研究的對象的整體稱為整體。整個內部的一個單位稱為對象。整個樣品的一部分稱為樣品或樣品。說明混合均勻度的成分的標準偏差可以反映粉末混合的質量，這是以樣品的統(tǒng)計學檢驗為基礎的。值的變化越小，混合體的質量越好。標準偏差也稱為標準偏差或標準。樣本平均值：提取樣本(樣

9、本集，樣本數(shù)Ns)以獲取每個數(shù)據(jù)集的算術平均值，即稱為“樣本平均值”的數(shù)據(jù)批。用x表示。標準偏差：標準偏差是用于表示數(shù)據(jù)波動寬度的方法。平均偏差根：也稱為S樣本的標準偏差。Ns數(shù)據(jù)數(shù)量(樣本數(shù)ns)；Xi每個數(shù)據(jù)的數(shù)值；x樣品平均值。對于樣品，標準偏差顯示為S，樣品平均值顯示為X。根據(jù)維修統(tǒng)計原理，計算總標準偏差時用N或表示。表達式的總數(shù)據(jù)平均值。如果Ns值很大，即采樣的觀測值很多，則更接近或顯示總體值，并且S值幾乎等于N值。粉末或粒子的混合均勻性隨混合器的旋轉次數(shù)而變化，混合均勻性用Osama等經(jīng)驗公式表示。2=R2 W02e-km 2是實驗混合物濃度分布。R2是完全混合的方差。0是特定成分

10、的質量分數(shù)。m是旋轉次數(shù)。混合速度常數(shù)。粉末混合過程中，組分變化的方差隨混合時間呈指數(shù)下降。對于帶擋板的旋轉容器，邊墻附近的粒子比內部粒子混合得多。R是隨機混合的理想標準偏差，R可以通過理論方程估計，對于相似的粒子A，B二元混合系統(tǒng)，(2R2)值減小。在高填充率下，(2R2)值遠遠低于低填充率，擋板的作用幾乎不存在。但是，在充電量低的攪拌機中，擋板可以提高混合均勻度。混合系統(tǒng)中b粒子的體積分數(shù)。Ns是A和B型粒子的總數(shù)。例如，一種藥物的結晶粉末和填充物淀粉在圓柱形攪拌機中混合。已知藥品的添加量占粉末總量的5(m/m)。假設其密度相同，平均粒子大小相同，則混合率常數(shù)k=0.8(回轉數(shù)的倒數(shù))。攪

11、拌機。4.2.3混合設備的結構和性能，機器的結構：集裝箱旋轉型實現(xiàn)混合集裝箱本身的旋轉，固體顆粒在集裝箱內實現(xiàn)混合集裝箱固定型，根據(jù)葉片、螺旋推進器或氣流等的混合作用進行混合。間歇性地容易控制混合質量，固體材料的比例和種類經(jīng)常變化的情況下，間歇設備連接形成的多級混合怎么樣，粉末力作用原理：重力式強制式，1，重力式混合裝置，1。旋轉混合器及其工作特性材質在圍繞水平軸(單獨傾斜)旋轉的集裝箱內均勻化，通過容器的旋轉運動混合。這些混合設備可以使用容器的旋轉運動進行混合，因此也稱為旋轉混合器，旋轉速度為530旋轉/分鐘。根據(jù)容器的形狀，例如圓柱、鼓、立方體、雙圓錐、V等。混合力主要是重力，傾向于偏轉粒

12、度下降或密度下降的材料。回到攪拌機后，可以處理自由流體和粘性流體粉末，但不能處理面團和面團物質，混合效果不好。V混合器結構和桶內材質運動軌跡圖表、兩次變換混合器的流模型和設計，以及弗雷德數(shù)(R)作為類似的基礎。r等于粉末運動的慣性離心力除以重力。即r=2/=(2N)2/-集裝箱旋轉角速度，RAD/；N-集裝箱旋轉速度，rad/；-容器的最大旋轉半徑；-重力加速度，/2。通常，當?shù)陀谂R界速度(NRc=42.3/d0.5，NRc為臨界速度，混合器中的旋轉直徑)時，弗雷德數(shù)越大，混合運動越激烈。(1)旋轉集裝箱內的最佳旋轉速度材料移動條件必須等于離心力與重力的比率和重力準Fr。Fr=C/G=2/=(

13、2N)2/重力準Fr也具有相應的最佳值。圓柱形fr 0.7-0.9；雙錐fr 0.55-0.65；v型Fr=0.3-0.4。集裝箱旋轉混合裝置的最佳轉速也與材料平均粒度有關。nOPd 0.5，如果粒度小于200，則粒子運動不連續(xù)，混合均勻性趨于惡化。(2)與添加了材料的材料相比，能影響多少楊怡混合的質量。在一定的轉速下，隨著充電程度的增加，徑向混合會減少。通常，填充比(即桶體積V的裝載百分比)為30時混合得最快。從理論上可以推斷出50的混合面積最大。也就是說，混合區(qū)域的面積和材料層數(shù)都是最大旋轉集裝箱攪拌機的裝載率，最佳值可以視為3050。(3)功耗混合器所需的功率是功耗P和長度L、轉速N之間

14、的關系。PL5N3具有最佳轉速條件N12L1=N22L2。集裝箱旋轉攪拌機功率消耗P與攪拌機有效體積Ve和準Fr的關系為P=(0)。其關系是當料號的材積密度為0.81.2時，P=3.3VeFr 0.450.8，P=2.6VeFr 00.45，P=1.8VeFr，例如小圓柱形，在生產(chǎn)過程中，我們想使用內徑為900mm，內徑為1850mm的圓柱旋轉攪拌機，粉末充填系數(shù)為混合所需功耗為0.05千瓦時，生產(chǎn)設備的功率是多少？解決方案：對于圓柱旋轉混合器，(1)臨界速度NRc=42.3/d 0.5 42.3/0.550.5 57旋轉/分鐘50旋轉/分鐘RC R2/(2n) 2/(250所以，R (2n)

15、葉輪可以是刀片、帶狀、螺旋、Z型或槽口。轉速通常為530轉/分鐘。運輸式攪拌器的優(yōu)點是處理范圍大，可以處理“自由流體”粉末、塊狀、面團等物質。缺點是傳動裝置容易污染，清潔和取樣困難，無法實現(xiàn)加工過程的一致性。2擠壓式攪拌機擠壓式攪拌機大大增加了能量輸出。在翻轉混合器的軸上引入擠壓裝置，以更改混合機制。擠壓混合器將混合和創(chuàng)建粒子(確保粒子完全混合后形成)的作用結合在一起，易于清洗。3剪切混合器粉末被擠壓在靜止運動或運動表面之間，旋轉速度低，剪切力大，可能會破壞骨料。剪切型攪拌器通常僅用于制造需要高度均勻性的粉末，例如中藥浸膏顆粒。剪切混合器結構和工作圖表、4文丘里管混合器文丘里管是具有增加液體流速作