1、小腸克羅恩病的治療 Treatment in Crohns disease 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科 劉維新,美國(guó)紐約西奈山(Mt.Sinai)醫(yī)院 1932 Burrill Crohn,歷史回顧 肉芽腫性小腸炎 意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 區(qū)域性或末端回腸炎 蘇格蘭 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克羅恩病 (Crohns disease) 美國(guó) B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323),Kornbluth A,

2、et al. In: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734,小腸克羅恩病的特點(diǎn),Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643 褚行琦,等.中國(guó)肛腸病雜志 2003;23(2):29-30,診斷延誤數(shù)月(年):癥狀不顯明/不典型,腸道癥狀可因腸外癥狀而被掩蓋; 不論任何年齡,尤其是年青者,反復(fù)發(fā)作進(jìn)食后腹痛,大便習(xí)慣改變,間歇或持續(xù)腹瀉(便血),均應(yīng)疑及本病; 如有右下腹痛、壓痛與包塊,強(qiáng)烈支持本病診斷; 體重很常見;

3、不可解釋的癥狀: 關(guān)節(jié)痛 肛周疾病 發(fā)熱 兒童發(fā)育停滯 貧血,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,克羅恩病的診斷,WHO標(biāo)準(zhǔn),包括:非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變;腸粘膜呈鋪路卵石樣表現(xiàn)或有縱行潰瘍;全層性炎癥性腸道病變,伴有腫塊或狹窄;結(jié)節(jié)病樣非干酪肉芽腫;裂溝或瘺管;肛門病變:難治性潰瘍、肛瘺或肛裂。 疑診：具備 確診：A.具備+中任一項(xiàng) B. 具備+中任何二項(xiàng),變數(shù) 天數(shù) 總 數(shù) 倍增因子 得分?jǐn)?shù)2) 1 2 3 4 5 6 7 1. 水樣或稀便次數(shù) 2 2. 腹痛(0=無(wú),1=輕,2=中,3=重) 5 3. 全身情況(0=

4、好,1=較差,2=很差,3=極差) 7 4. 其它情況(有一項(xiàng)加1)3） 20 5. 腹瀉要服苯乙哌啶/鴉片類(0=無(wú),1=有) 30 6. 腹部腫塊(0=無(wú),2=可疑,5=有) 10 7. 血球壓積 男:47-HCT,女: 42-HCT 6 8. 體重(低于或高于標(biāo)準(zhǔn)體重百分?jǐn)?shù)) 1 CDAI總記分,克羅恩病活動(dòng)性指數(shù)1) Crohns disease activity index,CDAI,1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)計(jì)算方法：每個(gè)變量所得分?jǐn)?shù)乘以倍增因子,然后將8個(gè)變量乘積相加得總分?？偡?50為活動(dòng),450為重

5、癥患者。體重=100(1-體重/標(biāo)準(zhǔn)體重)。低于標(biāo)準(zhǔn)體重為正值,超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重為負(fù)值。3)其它情況指：關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、虹膜炎/色素膜炎、結(jié)節(jié)紅斑/壞疽性膿皮病、鵝口瘡性潰瘍/肛裂/肛瘺、膿腫/其它與腸道有關(guān)瘺管、過(guò)去一周體溫(37.8C)。,鑒別診斷(differential diagnosis),急性發(fā)作 闌尾炎 雅爾森腸炎 彎曲菌 回盲部TB、 回腸集合淋巴結(jié)增生 慢性化 小腸淋巴瘤 嗜酸細(xì)胞胃腸炎 放射性腸炎 消化性潰瘍 倒灌性回腸炎,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,CD的危險(xiǎn)性,極高的手術(shù)需求 手術(shù)后病情繼續(xù)進(jìn)展，

6、容易多次復(fù)發(fā) 多種并發(fā)癥：瘺管，梗阻，穿孔，腸道外表現(xiàn) 生活質(zhì)量低下 失業(yè)率和致殘率較高,治療目的,誘導(dǎo)緩解 維持緩解 減少并發(fā)癥 改善生活質(zhì)量 心理鼓勵(lì),克羅恩病(CD)傳統(tǒng)治療,傳統(tǒng)治療手段包括： 氨基水楊酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奧沙拉秦) 糖皮質(zhì)激素(潑尼松;甲潑尼松龍;氫化可的松;布地奈德) 免疫抑制劑(硫唑嘌呤;6-巰基嘌呤;甲氨蝶呤) 營(yíng)養(yǎng)治療 手術(shù)治療,內(nèi)科治療原則,區(qū)分不同病情 輕的可用口服藥,重的應(yīng)靜脈給藥。 治療應(yīng)按順序進(jìn)行 確診后,先控制癥狀,使病情穩(wěn)定,然后維持緩解,防止復(fù)發(fā)。 參照以往用藥的療效與耐受性 根據(jù)不同病變部位,區(qū)別對(duì)待,Lichtenstein GR,

7、et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,內(nèi)科治療,Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48,藥物治療 Drug therapy 營(yíng)養(yǎng)治療 Nutritional therapy 支持治療 Supportive therapies 新療法 Future therapy,皮質(zhì)類固醇,輕者用氨基水楊酸鹽 無(wú)效 潑尼松 prednisone 中度以上患者 開始時(shí)4060mg/天,直至癥狀完全消失遞減劑量,強(qiáng)調(diào)個(gè)體化,每710天減5mg 減到20mg/天時(shí),每周減2.5mg,直至完全撤藥 減藥中,如癥狀復(fù)發(fā),迅速恢復(fù)前

8、一次用藥量,控制癥狀后,以更慢速度遞減。,Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577,Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,遞減速度往往與癥狀改善快慢有關(guān),對(duì)類固醇起反應(yīng)快的患者,遞減也可較快 需要類固醇治療的患者,以氨基水楊酸維持治療一般無(wú)效 類固醇遞減失敗者,無(wú)論是否續(xù)用氨基水楊酸鹽,均應(yīng)視為“難治性”病例,Lang KA, P

9、eppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,克羅恩病: 激素治療長(zhǎng)期預(yù)后不佳,*30 d after initiating corticosteroid therapy,短期預(yù)后* (n=74),1年后預(yù)后 (n=74),激素依賴 30% (n=22),持續(xù)有效 32% (n=24),手術(shù) 38% (n=28),Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255.,完全緩解 58% (n=43),部分緩解 26% (n=19),無(wú)反應(yīng) 16% (n=12),激素

10、不宜長(zhǎng)期使用。慢性活動(dòng)性激素依賴性CD(或UC)應(yīng)予以AZA (2.0-3.0 mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5 mgkg-1d-1)治療,可使激素停用或減少激素用量，或者與英夫利昔聯(lián)合應(yīng)用(A級(jí))。,Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,如果傳統(tǒng)的一線療法未能獲得完全緩解，則應(yīng)加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射療法。,Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521,AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0

11、.75-1.5mg/kg/d)維持緩解有效,鑒于其可能的毒性作用,保留為二線療法(A級(jí))。,Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16,治療6個(gè)月 藥效產(chǎn)生(3-4月)后,持續(xù)0.5-2年 用藥量減一半 -白細(xì)胞總數(shù)正常值5倍 -其它重大不良反應(yīng),硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza),監(jiān)測(cè),全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 第1月 每周1次 第2月 每2周1次 第3月起，每1-2月1次 血沉、C-RP 肝功 第1年 每3-4月1次 第2年起 每4-6月1次 淀粉酶,免疫抑制劑的應(yīng)用逐年增加,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 23

12、7-241.,免疫抑制劑治療未能降低CD手術(shù)率,p=NS,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.,原因之一: 內(nèi)鏡復(fù)發(fā)和癥狀復(fù)發(fā)的分離現(xiàn)象,McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,復(fù)發(fā)率,術(shù)后時(shí)間（年）,影像學(xué)/內(nèi)鏡檢查復(fù)發(fā) 癥狀復(fù)發(fā),目前臨床上,治療炎癥性腸病存在的問(wèn)題,誘導(dǎo)緩解不完全: 癥狀控制不徹底,炎癥反復(fù)活動(dòng),反復(fù)發(fā)作,產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥 缺乏制訂合適的維持治療方案 維持治療劑量不足 維持治療時(shí)間不夠 醫(yī)患雙方對(duì)臨床依從性認(rèn)識(shí)有待提高,夏冰.臨床消化病

13、雜志2007;19(1):3,炎癥性腸病為何要進(jìn)行維持治療, 藥物治療 迄今尚不能徹底治愈炎癥 手術(shù)治療 - 全直結(jié)腸切除術(shù)后,可能使?jié)⒔Y(jié)不再?gòu)?fù)發(fā) - 即使切除病變后,克羅恩病也會(huì)復(fù)發(fā),Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712,克羅恩病患者復(fù)發(fā)率,進(jìn)行維持緩解的臨床試驗(yàn)表明, 1年復(fù)發(fā)率介于30-60;2年復(fù)發(fā)率為 40-70。,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35 Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-6

14、6 Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69,克羅恩病第1次復(fù)發(fā)后就診的患者,如果藥物治療已獲緩解,第1次復(fù)發(fā)就診時(shí),美沙拉秦是治療的選擇之一,但療效不肯定; 如用全身作用的激素取得緩解患者,應(yīng)考慮AZA治療復(fù)發(fā); 使用小劑量5-ASA(2克/天,巴柳氮或奧沙拉秦)無(wú)效; 英夫利昔維持治療,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28,生物學(xué)制劑 Biological agents,英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性單克隆抗體,可與TNF的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合,抑制TNF與

15、受體結(jié)合,從而使TNF失去生物活性.在克羅恩病患者的相關(guān)組織和體液中可測(cè)出高濃度的TNF,經(jīng)治療后,血清中白介素6和C-反應(yīng)蛋白的水平降低,Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592,31,TNF-抗體中和的機(jī)制,van Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59. Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.,巨噬細(xì)胞 或活化的T細(xì)胞,TNF受體,靶細(xì)胞,類克（英夫利昔單

16、抗）,英夫利西單抗的其它作用機(jī)制,通過(guò)激活補(bǔ)體溶解產(chǎn)生TNF-a的細(xì)胞 抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC),吞噬作用,2.ADCC,炎癥性腸病好發(fā)于青年,青少年應(yīng)用類克有高達(dá)88%的反應(yīng)率(10周),臨床反應(yīng)的病例(%),Data on File. Centocor, Inc.,99/112,128/192,REACH,Data on File. Centocor, Inc.,REACH,臨床反應(yīng)的病例(%),青少年應(yīng)用類克有良好的緩解率(54周),病例,16歲，男患，學(xué)生 主訴：發(fā)熱40余天 現(xiàn)病史：患者無(wú)誘因出現(xiàn)發(fā)熱，多于午后5時(shí)體溫上升，最高約39，夜間8時(shí)下降至37-37.5，

17、伴咳嗽，咳白痰、咽痛，經(jīng)多種抗生素治療后咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，發(fā)熱無(wú)變化，遂停藥，其后咳嗽咳痰復(fù)發(fā)。病來(lái)覺乏力，腹部不適，排便由2次/日增加到4次/日，為黃色稀便，帶鮮血，伴臍周痛，排便后腹痛緩解不明顯，近3年有反復(fù)口腔潰瘍，無(wú)關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn),腸鏡：回盲瓣散在斑點(diǎn)狀充血，回盲瓣對(duì)側(cè)可見2處糜爛灶，基本方向?yàn)榭v行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升結(jié)腸縱性潰瘍1.5X3.5cm，橫結(jié)腸中段、乙狀結(jié)腸、直腸粘膜散在口瘡樣糜爛，大小0.3X0.3cm，病變之間腸段粘膜正常,小腸膠囊鏡：空腸中末段及回腸粘膜散在多處糜爛及淺潰瘍，部分呈線狀，呈縱行，大小約0.20.6cm，表面覆白苔，周圍粘膜充血水腫，回腸末

18、段尚可見淋巴濾泡增生,予類克300mg靜點(diǎn)，當(dāng)天晚上體溫最高至37.3 ，腹痛腹瀉消失，第二天體溫降至正常，其后未再出現(xiàn)發(fā)熱，至2周后復(fù)查未再出現(xiàn)發(fā)熱 、腹痛、腹瀉、便血，患者又進(jìn)行第2次英夫利昔注射，注射后無(wú)明顯不適，出院。現(xiàn)已經(jīng)注射5次，于30周時(shí)行小腸膠囊鏡及腸鏡均提示小腸粘膜已修復(fù)，升結(jié)腸可見到潰瘍瘢痕, 入院時(shí) 入院時(shí) 治療2周后 Hb(g/L) 109 116 HCT(L/L) 0.32 0.36 Alb(g/L) 37.6 39 ESR(mmH2O ) 70 9 1(%) 5.7 3.9 2 (%) 13.8 10.1 CRP(mg/dl) 4.98 0.2 CDAI 評(píng)分 28

19、2 136 ,病例2,女，37歲，反復(fù)腹痛、發(fā)熱15年，間斷出現(xiàn)腸梗阻癥狀，已經(jīng)確診克羅恩病，在北京曾因腸梗阻結(jié)腸狹窄下2次支架，后脫落，近半年癥狀加重，口服激素、雷公藤等及靜點(diǎn)激素?zé)o明顯療效。查體;左下腹包塊6*7cm，B超提示左下腹腸管滲出、粘連，注意穿孔可能。入院時(shí)，CRP：96，ESR：45，給予英夫利昔單抗治療，第二天患者腹痛完全緩解，體溫降至正常，CRP下降至50，注射5天出院時(shí)CRP下降至15，兩周后注射第二次英夫利昔時(shí)CRP及ESR均正常，體重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再發(fā)熱，,英夫利昔快速緩解癥狀 (單次給藥，第4周),Targan SR, et al. N Engl J

20、Med. 1997;337:1029-1035.Data on File, Centocor, Inc.,P0.001,P0.001,患者百分比,4周時(shí)的臨床反應(yīng)率,4周時(shí)的臨床緩解率,TARGAN研究,用法、用量,43,用法：靜脈輸注 用量： 首次給予本品5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。對(duì)于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg,1.使用時(shí)宜配有21號(hào)（0.8 mm）或更小針頭的注射器; 2.溶解時(shí)不可長(zhǎng)時(shí)間或用力搖晃,嚴(yán)禁振蕩; 3.靜脈輸注,不得少于2小時(shí); 4.可同時(shí)使用氨基水楊酸鹽類藥物、皮質(zhì)類固醇和/或免疫調(diào)節(jié)劑。,對(duì)于接受

21、傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動(dòng)性 克羅恩病患者，類克可用于： 減輕癥狀和體征； 達(dá)到并維持臨床療效； 促進(jìn)粘膜愈合； 改善生活質(zhì)量 使患者減少激素用量或停止使用激素,SFDA批準(zhǔn)用于克羅恩病治療,SFDA批準(zhǔn)用于瘺管性克羅恩病治療,對(duì)于瘺管性克羅恩病患者，本品可(一線)用于： 減少腸-皮膚瘺管和直腸-陰道瘺管的數(shù)量 促進(jìn)并維持瘺管愈合 減輕癥狀和體征 改善生活質(zhì)量,47,英夫利昔的優(yōu)勢(shì),強(qiáng)勁療效 迅速高效控制癥狀 促進(jìn)粘膜和瘺管愈合 降低手術(shù)率和住院率 個(gè)體化治療方案 根據(jù)體重和病情決定用法和用量 特異性靶點(diǎn)治療 經(jīng)驗(yàn)和安全 超過(guò)1百萬(wàn)的病人使用經(jīng)驗(yàn) 應(yīng)對(duì)各種可能的安全性和副反應(yīng)的解決方案,臨床

22、上,第一線療法或毒性較小的方案無(wú)效,一般采用“逐步升級(jí)”方案治療;嚴(yán)重活動(dòng)性病變,則宜早期采用“逐步降級(jí)”方案治療。,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i19,Therapeutic Pyramid for IBD:The “Step-Up Paradigm”,布地柰德 抗生素 5-ASA,手術(shù) IFX,MTX AZA/6-MP 全身性激素,輕癥,重癥,Current “therapeutic pyramids” (S.B. Hanauer, Chicago),克羅恩病,治療的“金字塔”式 逐步升級(jí)方案療法,5-ASA,手術(shù) 環(huán)孢素,IFX 激素,輕癥患者,重癥患者,S.B.Hanauer, Chicago.,潰結(jié),逐步升級(jí)與逐步降級(jí)療法,Hommes D etal. Presented at Digestive Disease Week; May 2025, 2006; Los Angeles, California. Abstract 749.,活動(dòng)性克羅恩病患者 （從來(lái)未用激素,免疫調(diào)節(jié)劑或IFX治療過(guò)）, （ CDAI220）,逐步升級(jí),逐步降級(jí),布地奈德9mg/d或 潑尼松40mg/d,0, 2, 6周時(shí)使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1,AZA(激素依賴性患者); 免疫調(diào)節(jié)劑失敗, 改