1、糖尿病低血糖的危害與應(yīng)對(duì) 重慶醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi) 容,低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估 低血糖的背景知識(shí) 低血糖的防治策略,19952025年糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家,糖尿病患者數(shù)量,（百萬(wàn)）,1印度 2中國(guó) 3美國(guó),DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117. UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853. Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

2、405-412.,嚴(yán)格血糖控制 降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),HbA1c Retinopathy Nephropathy Neuropathy CV disease,Type 1 DCCT1 9 7% 63% 54% 60% 41%*,Type 2 Kumamoto2 9 7% 69% 70% - 52%*,Type 2 UKPDS3 8 7% 17-21% 24-33% - 16%*,*Not statistically significant due to small number of events. Showed statistical significance in subsequent e

3、pidemiologic analysis4,糖尿病：低血糖的發(fā)生率,1型糖尿?。―CCT研究） 強(qiáng)化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周 強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年） 2型糖尿病（UKPDS） 臨床研究中使用胰島素治療實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)7080 新診斷T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3,Mohammad 2006; 24(3): 115-21.,2007年ADA年會(huì)Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人Sherwin教授的大會(huì)發(fā)言：照亮胰島素的“背光面”,Joslin糖尿

4、病中心創(chuàng)始人、ADA成立后的第一屆Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)獲得者、Joslin糖尿病學(xué)的冠名著者Dr. Elliot Joslin 1922年在評(píng)價(jià)胰島素時(shí)指出： “一種作用強(qiáng)大的藥物，存在好、壞兩面” 85年后的今天，盡管人類在胰島素治療上取得了巨大的進(jìn)展，然而，這種“強(qiáng)有效” 藥物仍然存在著一個(gè)“背光”面低血糖反應(yīng)。,關(guān)注胰島素不為人知的另一面,Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,許多患者對(duì)低血糖的恐慌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了對(duì)長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥的懼怕，這樣就動(dòng)搖了患者及其家庭、甚至醫(yī)生對(duì)胰島素強(qiáng)化治療的信心,Banting Mo

5、dal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,低血糖的重要性被低估、沒(méi)有得到足夠的重視,病人反應(yīng)強(qiáng)烈,胰島素使用不當(dāng)或過(guò)量 口服降糖藥使用不當(dāng)或過(guò)量 食物攝入不足，或沒(méi)有及時(shí)減少降糖藥量 過(guò)量運(yùn)動(dòng)(時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、突然) 情緒不穩(wěn)或驟變 過(guò)量飲酒，尤其是空腹飲酒 腎功能減退，導(dǎo)致對(duì)胰島素和降糖藥清除率降低 糖尿病妊娠婦女在分娩后， 腎上腺、甲狀腺或垂體功能減退,發(fā)生低血糖的常見(jiàn)原因,內(nèi) 容,低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估 低血糖的背景知識(shí) 低血糖的防治策略,低血糖的生理、病理生理,概 述,是一種由某些病理性、生

6、理性或醫(yī)源性因素，致血漿葡萄糖濃度低于3.0mmol/L (或2.8mmol/L)而引起的以交感神經(jīng)興奮和中樞神經(jīng)、精神異常為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。,低血糖癥(hypoglycemia)：,1、 內(nèi)科學(xué)第六版 2、王海燕主編.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)教材內(nèi)科學(xué).北京大學(xué)出版社.P1107,低血糖：生化指標(biāo) 正常人：血糖2.8-3.0mmol/L 糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L 低血糖癥：生化指標(biāo) +臨床表現(xiàn)多數(shù)患者屬于此類 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同時(shí)有臨床癥狀和體征 低血糖反應(yīng)：臨床名詞 易發(fā)生于血糖迅速下降時(shí) 指患者有與低血糖相應(yīng)的臨床癥狀及體征,血糖多

7、2.8 mmol/L,亦可不低,低血糖的相關(guān)定義,1.ADA低血糖工作組2005年報(bào)告,正常的血糖調(diào)節(jié),腦組織 （非胰島素依賴性葡萄糖利用）,激素反應(yīng) 胰島素 胰升糖素、腎上腺素、 皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素,肌肉或脂肪 （胰島素依賴性葡萄糖利用）,血糖,丙氨酸、丙酮酸鹽、乳酸,蛋白質(zhì)分解 脂肪分解,胰腺,細(xì)胞,細(xì)胞,肝,胰升糖素 胰島素,(),(),健康人對(duì)低血糖反應(yīng)的保護(hù)性反向調(diào)節(jié)閾值,Diabetes Care, 2005, 28(12): 2948-61,0,5.0,抑制內(nèi)源性胰島素分泌,4.6mmo/L,拮抗激素分泌 胰高血糖素 腎上腺素,3.8mmo/L,出現(xiàn)低血糖癥狀 自主神經(jīng)癥狀,3.2

8、-2.8mmol/L,神經(jīng)生理功能異常 喚醒障礙,3.0-2.4mmol/L,認(rèn)知功能異常: 不 能完成復(fù)雜任務(wù),2.8mmol/ L,腦電圖開(kāi)始 發(fā)生變化,2.0mmol/ L,嚴(yán)重的低血糖 患者發(fā)生意識(shí)障礙、驚厥及昏迷,1.5mmol/L,靜脈血糖水平（mmol/L）,機(jī)體對(duì)低血糖的防御機(jī)制，正常階梯反應(yīng),腎上腺素增加 交感系統(tǒng)激活,癥狀,認(rèn)知損害,腦電圖改變,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,Joslin,糖尿病學(xué)，P697,糖尿?。旱脱堑姆烙鶛C(jī)制受損,糖尿病患者的胰島素水平并不隨葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰島素或促泌劑） 1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者喪失了低血糖

9、時(shí)胰腺細(xì)胞胰高血糖素分泌的能力 糖尿病患者在病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)的低血糖反應(yīng)缺陷 生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇缺陷也與低血糖發(fā)生相關(guān),Joslin,糖尿病學(xué)，P695,1型糖尿病對(duì)低血糖的防御反應(yīng)減弱,1型糖尿病,細(xì)胞對(duì)低血糖的胰高血糖素分泌反應(yīng)不可逆性喪失,腎上腺素,癥狀,時(shí)間（分鐘）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,1型糖尿病：胰島素強(qiáng)化治療會(huì)弱化患者對(duì)低血糖的防御能力（閾值降低）,

10、腎上腺素,癥狀,時(shí)間（分鐘）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,低血糖損害1型糖尿病患者對(duì)低血糖的防御反應(yīng)機(jī)制,強(qiáng)化治療患者腎上腺素對(duì)低血糖的反調(diào)節(jié)作用受損,低血糖復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,多次低血糖發(fā)作進(jìn)一步降低 患者對(duì)下一次低血糖的反調(diào)節(jié)作用（下降50以上）,低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)功能衰竭（HAAF）,前次低血糖,拮抗調(diào)節(jié)激素 反應(yīng)的血糖水平降低,Heller 24(3): 115-21.,自主神經(jīng)癥狀,神經(jīng)組織糖缺乏癥狀,頭暈 混亂 認(rèn)知障礙 講話困難 無(wú)法集中注意力,肌肉顫抖 心悸 焦慮 出汗 饑餓感等,低血糖的臨床表現(xiàn),Briscoe, V.

11、 J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.,夜間低血糖 成人及兒童糖尿病患者夜間皆可發(fā)生生化性低血糖，且非常頻繁而且通?？删S持?jǐn)?shù)小時(shí)而不驚醒患者 夜間低血糖可以導(dǎo)致患者猝死 若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，則有可能需睡前加餐,低血糖的一些特殊表現(xiàn),“Somogyi”現(xiàn)象：患者夜間發(fā)生低血糖后,第二天早晨出現(xiàn)嚴(yán)重高血糖。 原因：低血糖后拮抗激素分泌增多，從而使患者出現(xiàn)“反彈”性高血糖 糖尿病性反應(yīng)性低血糖：多見(jiàn)于2型糖尿病早期。 原因：細(xì)胞早期分泌反應(yīng)遲鈍，因而血糖增加與所致胰島素增加不同步,低血糖的一些特殊表現(xiàn),黎明現(xiàn)象與

12、Somogyi現(xiàn)象,睡眠期間分泌大量生長(zhǎng)激素及其他拮抗激素導(dǎo)致早晨空腹高血糖,夜間低血糖，并造成早晨反應(yīng)性高血糖,10pm12am2am4am6am8am,正常血糖水平,血糖水平,黎明現(xiàn)象,Somogyi現(xiàn)象,又稱未感知低血糖(hypoglycemia unaware) 定義：指未出現(xiàn)自主神經(jīng)興奮癥狀的低血糖，隨后可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖，與低血糖相關(guān)自主神經(jīng)衰竭（HAAF）有關(guān) 胰島素分泌嚴(yán)重障礙的 DM降糖治療引起的低血糖常表現(xiàn)為無(wú)癥狀低血糖，由先前反復(fù)發(fā)生低血糖所致,無(wú)癥狀低血糖,低血糖的一些特殊表現(xiàn),清醒時(shí)無(wú)癥狀低血糖,清醒時(shí)有癥狀低血糖,睡眠無(wú)癥狀低血糖,對(duì)低血糖懼怕超越了對(duì)長(zhǎng)期慢性并發(fā)癥

13、的恐懼,Ba Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,大部分糖尿病患者低血糖的發(fā)生都是未感知的,DCCT研究,內(nèi)源性胰島素分泌調(diào)節(jié)機(jī)制受損 胰升糖素反應(yīng)對(duì)低血糖反應(yīng)缺陷 交感神經(jīng)腎上腺素對(duì)低血糖反應(yīng)缺陷，低血糖閾值下調(diào),無(wú)癥狀低血糖的可能機(jī)制,CGMS：糖尿病患者的夜間未感知低血糖,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,0,5.6,11.1,16.7,時(shí)間,血糖（mmol/dL),DCCT所有低血糖事件中: 一半都是在患者睡眠中發(fā)生的，且均未察 另一半在清醒狀態(tài)

14、，但仍有一半患者未察覺(jué) 研究發(fā)現(xiàn):未感知低血糖與夜間自主神經(jīng)的興奮性降低有關(guān)！,“睡眠”與未感知低血糖,所以睡眠時(shí)更容易發(fā)生未感知低血糖！,T2DM：夜間未感知低血糖（CGMS）,研究發(fā)現(xiàn)：在已有葡萄糖調(diào)節(jié)障礙，和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)缺陷的情況下，大量運(yùn)動(dòng)有可能促進(jìn)HAAF患者發(fā)生未感知低血糖！ 運(yùn)動(dòng)可以增加胰島素敏感性，減少血去甲腎上腺素、腎上腺素和胰高糖素水平，增加發(fā)生低血糖危險(xiǎn)！,所以運(yùn)動(dòng)更容易發(fā)生未感知低血糖！,“運(yùn)動(dòng)”與未感知低血糖,-5,0,0,0,5,0,10,0,15,0,20,0,12:00,4:00,8:00,12:00,4:00,8:00 PM,12:00 AM,3,

15、2 mmol/l,運(yùn)動(dòng),T2DM：運(yùn)動(dòng)后未感知低血糖,T1DM,T2DM,SH發(fā)生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,SH發(fā)生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,有感知的低血糖,無(wú)癥狀的低血糖,有感知的低血糖,無(wú)癥狀的低血糖,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003,未感知低血糖增加了 嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險(xiǎn),2.83,0.48,0.

16、22,2.15,1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1 心血管系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 其它：眼睛、腎臟 社會(huì)活動(dòng)（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）,低血糖的危害,1.Mohammad Diabetes, 2001; 19(4): 161-7.,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.,低血糖患者各種死亡率均偏高,Ab002,大腦中血糖水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于循環(huán)中血糖水平,低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺

17、糖性腦損害 糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重 嚴(yán)重低血糖時(shí)，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡,6h 永久性腦損害,低血糖影響大腦功能,廖二元 內(nèi)分泌學(xué) 2001:1639,低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷 嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動(dòng)脈破裂、出血,低血糖對(duì)眼的影響,急性低血糖減少約22的腎血流 降低19的腎小球?yàn)V過(guò)率，加劇腎臟損害 低血糖的程度和危險(xiǎn)因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率,低血糖對(duì)腎臟的影響,內(nèi) 容,低血糖作為一個(gè)臨床事件的重要性被低估

18、低血糖的背景知識(shí) 低血糖的防治策略,診 斷,出現(xiàn)與低血漿葡萄糖濃度相符合的癥狀和（或）體征 確切的低血漿葡萄糖濃度 血漿葡萄糖濃度恢復(fù)后癥狀、體征迅速緩解,用于診斷低血糖癥的Wipple三聯(lián)征,ADA, Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes, diabetes care, 2005,28(5):1245-1249,急性低血糖癥的臨床分級(jí),輕度 有癥狀，可自行處理，不影響生活 中度 有癥狀，可自行處理，明顯影響生活 重度 經(jīng)常（并非總是）無(wú)癥狀，但病人由于認(rèn)知受損不能自行處理 （通常省去對(duì)生活影響的評(píng)估，只剩下輕度和重度） 1、需要他人幫助，但不需要腸外治療 2、需要腸外治療（肌注胰高血糖素或靜注葡萄糖） 3、合并昏迷或抽搐,Joslin,糖尿病學(xué)，P694,低血糖的治療,口服葡萄糖(2