1、Lynch綜合征,廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年9月3日,染色體OR染色劑?,美國(guó)約20%結(jié)直腸癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)和遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)為最常見(jiàn)的腫瘤遺傳易感性疾患。二者均屬常染色體顯性遺傳。HNPCC亦稱(chēng)Lynch綜合征（2-4%）。,腫瘤遺傳易感性 G家族 (family G)為lynch綜合征典型代表。1913年由ASWarthin報(bào)道。 G家族特征為家族多發(fā)的非息肉性結(jié)腸癌，同時(shí)伴有高發(fā)的胃癌和子宮

2、內(nèi)膜癌 ：始患者男性，1796年生于德國(guó)，1831年移居美國(guó)。9個(gè)子女分4男2女患癌，結(jié)直腸癌及Lynch綜合征相關(guān)癌發(fā)生率高：115例成員患癌127處，高于普通人群3倍。多原發(fā)癌：8例為同肘或異時(shí)性多原發(fā)癌，其中l(wèi)例5處多原發(fā)癌。結(jié)直腸癌為主，女性子宮內(nèi)膜癌居首。,Lynch綜合征占所有結(jié)直腸癌的2%4%，是DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常見(jiàn)發(fā)生 ）發(fā)生胚系突變的結(jié)果，可通過(guò)基因測(cè)序確診。MMR基因突變使相應(yīng)修復(fù)功能蛋白缺失，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤,即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。 分型：Lynch型表現(xiàn)為家族聚集性結(jié)直腸癌 Lynch型還伴各種腸外器官的惡性腫

3、瘤，如子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、肺、肝膽、泌尿系統(tǒng)、皮膚、視網(wǎng)膜、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤等部位的惡性腫瘤,MMR基因突變與Lynch綜合征,Lynch綜合征與MSI,MMR基因突變或修飾（如甲基化）會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI） Lynch綜合征腫瘤中，MSI為90一95，由MMR基因胚系突變引起，稱(chēng)“突變表型” 而散發(fā)性結(jié)直腸癌中MSI為15，多由DNA甲基化引起，稱(chēng)“甲基化表型” 并不是所有MSI-H患者都是Lynch綜合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI. 進(jìn)一步查BRAF V600E突變?yōu)殛?yáng)性的患者就應(yīng)排除lynch綜合征。,MMR/MSI,MMR 基因突變，DNA 重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI高

4、度不穩(wěn)定及MMR 蛋白缺失 檢測(cè)方法 IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR：MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定) MSI-L(微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定) MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定) MMR與MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS,MSI臨床意義,發(fā)現(xiàn)dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80% 發(fā)現(xiàn)dMMR（錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失）的期結(jié)腸癌不但不能從含5-FU的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用 NCCN指南推薦擬行氟脲嘧啶類(lèi)單藥化療的期結(jié)腸患者均應(yīng)接受MMR檢測(cè)，如屬于dMMR，則無(wú)需化療，單純觀察即可 M

5、SI是lynch綜合征的篩查診斷標(biāo)志物。,Lynch綜合征臨床特征,有發(fā)病年齡早，50歲 好發(fā)于近端結(jié)腸：右半結(jié)腸至脾曲 多見(jiàn)同時(shí)性或異時(shí)性多發(fā)性大腸腫瘤、 常伴發(fā)腸外惡性腫瘤等臨床特征,MSI-H病理特征,低分化腺癌為常見(jiàn)病理類(lèi)型。23%39% 約90%Lynch綜合征大腸癌細(xì)胞呈雙倍體或近雙倍體。 因此對(duì)于MSI-H的II期結(jié)腸癌，分化差（3/4級(jí)）不作為高危因素。,MSI-H病理特征,上述臨床及病理特征非特異性 Lynch綜合征患者有較好的預(yù)后，但有極高風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)同時(shí)性及異時(shí)性多源大腸癌及腸外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) Lynch綜合征攜帶者患癌風(fēng)險(xiǎn)也高 盡早甄別Lynch綜合征，可有效預(yù)防及早發(fā)現(xiàn),

6、患癌風(fēng)險(xiǎn)增高,攜帶者有大于20倍的結(jié)（直）腸癌風(fēng)險(xiǎn)；大于30倍的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)；大于19倍的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)；大于11倍的腎癌風(fēng)險(xiǎn)；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)；以及大于4倍的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。他們證實(shí)了攜帶者被診斷患癌的發(fā)病年齡往往較一般人群為早,Lynch綜合征的診斷,大海撈針 廣撒網(wǎng)大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;除外FAP。 Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)(1999年)家系中至少有3例經(jīng)病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)癌(結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;須累及連續(xù)兩代人;至少1例患者發(fā)病早于50歲;除外FAP。,Lynch綜

7、合征診斷標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)人HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)(2003年)家系中至少2例為明確診斷的大腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關(guān)系，且符合以下1條：至少1例為多發(fā)性大腸癌(包括腺瘤);至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲;家系中至少1人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤(包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌)。,Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),Bethesda標(biāo)準(zhǔn)(2004年)50歲前診斷結(jié)直腸癌;發(fā)現(xiàn)同時(shí)性、異時(shí)性結(jié)直腸癌及HNPCC相關(guān)腫瘤，無(wú)論發(fā)病年齡;60歲結(jié)直腸癌患者中檢測(cè)到微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)，腫瘤周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，黏液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織

8、分化;在1例一級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌;在2例一級(jí)、二級(jí)親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。,大腸癌2014nccn指南推薦,所有II期結(jié)腸癌患者 所有年齡小于或等于70歲的結(jié)腸癌患者 滿足Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的的患者,應(yīng)常規(guī)檢測(cè)MMR以排除Lynch綜合征,MSI的檢測(cè)方法,Lynch綜合征診斷流程圖,Lynch綜合征治療,lynch綜合征的患者一生中患大腸癌的可能性約為60 80,而且此類(lèi)患者多表現(xiàn)為同時(shí)性或異時(shí)性的大腸癌。有文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)患者10年內(nèi)40會(huì)發(fā) 生第二處的原發(fā)大腸癌。因此有些學(xué)者建議，對(duì)于那些診斷為結(jié)腸癌的林奇綜合征患者，由結(jié)腸次全切除或全結(jié)腸切除手術(shù)替代傳統(tǒng)的局部切除手術(shù)。 Lynch II型? 密切監(jiān)測(cè)?,謝 謝！,II期結(jié)腸癌的輔助治療,對(duì)于期患者能否從5-FU單藥輔助化療中獲益的問(wèn)題，經(jīng)典研究已告訴我們，期患者根治術(shù)后單用5-FU輔助化療與單純手術(shù)相比可獲得6%的生存率改善。 MOSAIC研究告訴我們，期患者術(shù)后在5-FU基礎(chǔ)上加奧沙利鉑不能取得進(jìn)一步獲益，所以大部分需輔助化療的期患者術(shù)后采用單藥5-FU。 但是，2010年臨床腫瘤學(xué)雜志(J Clin Oncol)發(fā)表