1、抗動脈粥樣硬化藥物,主講:郝麗英,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動脈硬化中最常見及最重要的類型，主要發(fā)生在大、中動脈。病變以損害動脈內(nèi)膜為主，呈斑塊樣增厚，也可累及動脈中層，最終導致動脈管腔狹窄以致完全堵塞。 冠狀動脈粥樣硬化引起的冠心病已成為我國成人死亡率最高的疾病之一。,病因： 遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。 高脂血癥： 主要原因之一，高脂血癥對發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵性的，斑塊增長可以妨礙血流，可導致血管阻塞及心肌梗死。,治療動粥的主要目的是： 降低致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)及脂蛋白（膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apo B）； 升高抗動脈粥樣硬化的脂

2、蛋白（高密度脂蛋白、apo A） 。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。 載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質(zhì)，它們以多種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。 脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉(zhuǎn)運與代謝。,人血漿脂蛋白分為： CM（chylomicron，乳糜微粒） VLDL（very-low-density lipoprotein， 極低密度脂蛋白） IDL（intermediate

3、density lipoprotein， 中間密度脂蛋白） LDL（low-density lipoprotein， 低密度脂蛋白） HDL（high-density lipoprotein， 高密度脂蛋白） Lp(a)lipoprotein（a），脂蛋白（a）,血清中 apoA1 所載的主要脂蛋白為HDL， 當 apo A1降低時（正常為1.01.6mmolL）， 提示可能發(fā)生動粥。 血清中 apoB 所載的主要脂蛋白為LDL和 VLDL。Apo B可促進脂蛋白與細胞膜表面受體 間的結(jié)合，幫助低密度脂蛋白-膽固醇進入動 脈壁細胞形成動脈粥樣硬化。因此，apo B的 含量增高（正常為0.611

4、mmolL），則 表明可能存在動粥。,凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化； HDL、apoA濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。 對血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食， 如血脂仍不正常，再用藥物治療: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 升高 HDL、apoA,主要降低TC和LDL的藥物： 他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,一、他汀類 （HMG-CoA 還原酶抑制劑 ）,常用藥物有： 洛伐他?。╨ovastatin）； 辛伐他?。╯imvastatin，洛伐他汀甲基 化衍生物）； 普伐他?。╬ravastatin，美伐他汀

5、的羥 基化衍生物）； 氟伐他?。╢luvastatin）； 阿伐他汀（atorvastatin）人工合成,【體內(nèi)過程】 氟伐他汀口服吸收快好，生物利用度高，血 漿蛋白結(jié)合率99%； 洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán) 打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，原藥和代謝活性物質(zhì) 與血漿蛋白結(jié)合率為95% 左右； 普法他汀具有開環(huán)羥基酸形式親水性較強； 肝臟代謝； 消化道排出，20%由腎臟排出。,【藥理作用和機制】 1.抑制HMGCoA還原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA還原酶,MVA,Ch合成,statins,（）,血漿Ch,細胞表面LDL受體數(shù)量和活性,血LDL和TC,升高HDL,羥甲基戊二酰輔酶A,甲

6、羥戊酸,2. 改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細胞增殖，穩(wěn)定和縮小動粥斑塊，降低血漿C反應蛋白使動粥炎癥反應減輕，抑制單核細胞和巨嗜細胞的功能，抗血小板聚集等。,【臨床應用】 1.原發(fā)性高膽固醇血癥 2.繼發(fā)性高膽固醇血癥：糖尿病性、腎 性高脂血癥均為首選藥物 3.預防冠心病發(fā)生及減少冠心病的致死 率和心梗的危險性,【不良反應】 輕 輕度胃腸癥狀，頭痛，失眠； 少數(shù)患者有肌肉觸痛、肌無力和血漿 肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解癥狀；聯(lián)合 用藥增加發(fā)生率，肝功低下者慎用。,藥物相互作用,與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，增強降低TC和LDL-C； 與貝特類或煙酸合用增強降低TG，提高肌病的發(fā)生率； 與環(huán)孢素、大

7、環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，增加肌病的危險性； 與香豆素類合用，提高抗凝血作用。,洛伐他?。旱谝粋€用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑，在肝臟活化。 普法他?。夯钚孕?、水溶性、肝腎功能不全者不需減量。血漿蛋白結(jié)合率相對低 辛伐他?。郝宸ニ〉难苌?，在肝臟活化、作用比洛伐他汀強。 氟伐他?。航Y(jié)構(gòu)與其他他汀類不同，活性型，與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥和用較其他他汀類藥安全。 阿托伐他?。鹤钣行У乃☆愃?、對純合子家族性高脂血癥仍然有效。,二、膽汁酸結(jié)合樹脂,為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不 易被消化酶破壞。 共同機制：與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁 酸的肝腸循環(huán)和反復

8、利用，大量消耗Ch， 降低血漿TC、LDL-C。,【藥理作用及機制】 血漿 TC 和 LDL-c 明顯，apoB 。,考來烯胺（消膽胺），考來替泊 （降膽寧）,1.結(jié)合后使膽汁酸失去活性，在腸道與膽汁酸形成絡合物隨糞排出，減少膽固醇等脂類的吸收；,2、促使肝細胞增加膽汁酸的合成：由于肝中 膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速 酶7-羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽 固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強； 3.以上作用使肝中 Ch 水平 ，肝臟產(chǎn)生代 償性改變：肝細胞表面LDL受體數(shù)量和活性 增強。促進血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，血漿 LDL-c和TC。,【臨床應用】 1.以 TC 和 LDL-c 升高為主的高膽

9、固醇血癥，如雜合子a型高脂血癥， 3.混合型高脂血癥需聯(lián)合用藥， 4.對純合子（homozygous）家族性高血脂 癥，因患者肝細胞表面缺乏LDL受體功能， 本類藥物無效。,【不良反應】 胃腸道癥狀，高劑量會發(fā)生脂肪??； 【藥物相互作用】 長期應用，可引起脂溶性維生素（A、D、K）缺乏； 可妨礙普羅布考、香豆素類、洋地黃 類、氫化考地松、他汀類藥物吸收，應在 本類藥用前1小時或用后4小時服用上述藥 物。,三 煙酸類,煙酸（nicotinic acid，尼克酸，水溶性維生素），天然存在于動物肝臟、肉類、米糠、麥麩、番茄和魚等食物中。大劑量為廣譜降血脂藥。 【藥理作用】 降低TG和 VLDL； 間

10、接降低LDL； 升高血漿 HDL；,機制： 1. 抑制脂肪細胞的脂肪酸分解： cAMP 脂肪酶活性 FFA VLDL合成和釋放，LDL也減少 2. HDL： FFA CETP活性 HDL 轉(zhuǎn)向LDL的作用； 3. 抑制TXA2的生成，增加PGI2,【臨床應用】 廣譜調(diào)血脂藥， 除I型外，對各型高脂血癥均有效，能降低血漿中包括CM、VLDL、IDL、LDL和Lp（a)等所有可致動脈粥樣硬化的脂蛋白。 與膽汁酸結(jié)合樹脂和苯氧酸類藥物合用，可提高療效。 【不良反應】 1.面部皮膚潮紅； 2.胃腸刺激癥狀，可誘發(fā)和加重潰瘍；大劑量可引起血糖升高，尿酸增加，肝功能異常。 禁用：2型糖尿病、痛風、潰瘍病、

11、活動性肝炎。,阿西莫司,煙酸的異構(gòu)體； 不良反應輕；,四、苯氧酸類（貝特類）,氯貝特：氯貝丁酯，最早； 吉非貝齊：t1/2 1-2h，70%以原型經(jīng)腎排出； 非諾貝特： t1/2 22h； 環(huán)丙貝特： t1/2 17-24h， 僅用于膽囊已切除的患者。 苯扎貝特： t1/2 1-2h。,【藥理作用】 1. 降低血漿 TG、VLDL、TC、LDL-C、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗炎、抗血栓等,機制： 最新觀點：是PPAR的激動藥 過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferator activated receptors, PPAR),【臨床應用】 以TG和VLDL升高

12、為主的高脂血癥； IIb、IV型和混合型高脂蛋白血癥； 吉非貝齊：降低冠心病的發(fā)病率。 【不良反應】 胃腸道反應； 與他汀類合用增加肌炎的發(fā)生率； 血漿蛋白結(jié)合率高，與抗凝藥和用，減少抗凝藥的用量。,第二節(jié) 抗氧化劑,氧化自由基可以使血管內(nèi)皮損傷 氧化型LDL是高脂血癥致動脈粥樣硬化的重要因子。 維生素C、維生素E、b-胡蘿卜素以及黃酮類化合物等均有抗氧化作用。 藥物：普羅布考（probucol),普羅布考（probucol） 【藥理作用】 1.最強大的脂溶性抗氧化劑，oxLDL顆粒減少消除脂質(zhì)斑塊； 2.抑制HMGCoA還原酶，使Ch減少，降低LDL-C； 3.增高HDL轉(zhuǎn)運效率，使Ch逆轉(zhuǎn)

13、運清除加快。,【臨床應用】 高膽固醇血癥 【不良反應】 消化道癥狀，延長Q-T間期 禁用于心電圖Q-T間期延長者， 也禁用于能使Q-T間期延長的藥物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾等,維生素 E,典型的抗氧化作用； 作為AS的輔助治療藥物。,第三節(jié) 多烯脂肪酸類（PUFA）,N-6型多烯脂肪酸： 亞油酸、g-亞油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、紅花油、亞麻籽油和大豆油等植物油中。 N-3型多烯脂肪酸： 二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、魚及貝殼類生物中。,N-3型多烯脂肪酸,藥理作用和機制 1.調(diào)血脂：TG、VLDL-TG ， apoA/apoA, HDL輕度升高。 2.保護心

14、血管： 抑制血小板聚集，擴血管；,細胞膜磷脂,PLA2,AA,環(huán)氧酶,TXA2 血小板聚集，收縮血管,PGI2 抗血小板聚集，擴血管,EPA,TXA3 無活性,EPA,PGI3 抗血小板激活， 擴血管,（EPA), 增加PG的合成，減少內(nèi)皮細胞表面的 血栓形成； 增加紅細胞的變形能力，改善微循環(huán)； 降低LTB4水平； 抑制PDGF的釋放； 防止血栓形成和血管堵塞,臨床應用： 高TG性高脂血癥。 對心肌梗死患者的預后有明顯改善。 也可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥。 不良反應： 長期或大劑量應用免疫力低下、出血時間延長等。,第四節(jié) 粘多糖和多糖類,保護血管內(nèi)皮細胞，阻止血管平滑肌細 胞轉(zhuǎn)移和增殖。 低分子量肝素， 硫酸乙酰肝素,一 、主要降低TC和LDL的藥物 他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂 二、主要降低TG和VLDL的藥物 貝特類， 三、廣譜 煙酸 四、抗氧化劑：針對高膽固醇 多烯脂肪酸：DHA魚油，針對高TG,聯(lián)合應用,他汀類： 貝特類：不與他汀類合用 煙酸類：與膽汁酸結(jié)合樹脂合用， 不與他汀類合用， 與貝特類合用加重不良反應 膽汁酸結(jié)合樹脂：與抗氧化劑合用 抗氧化劑： 魚油:,【藥理作用及機制】 血漿 TC 和 LDL-c 明顯，apoB 。,考來烯胺（消膽胺），考來替泊 （降膽寧）,1.結(jié)合后使膽汁酸失去活性，減少脂