1、原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀,內(nèi)容概要,1. 流行病學(xué) 2. 診斷 3. 腫瘤分期 4. 治療現(xiàn)狀,肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀,肝癌:全球第六位最常見惡性腫瘤,肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1 HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤2,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11,最常見惡性腫瘤1,世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率: 存在地區(qū)差異,每100,000人口的發(fā)病率*,南亞中部,北歐,南美洲,澳大利亞/新西蘭,北非,西亞,中美洲,北

2、美,東歐,西歐,南非,加勒比海地區(qū),南歐,西非,世界,東南亞,東非,中非,東亞,0,5,10,15,20,25,30,35,40,地區(qū),*標(biāo)準(zhǔn)化年齡,世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率 (2002),GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/,中國為HCC高發(fā)地區(qū),Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新發(fā)病例 626,162 中國病例占55，約344,000 男性高發(fā)于女性 (2.67 : 1),HCC的危險因素: 地域差

3、異,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亞洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,歐洲/北美,所有地區(qū),肝癌的診斷及分期,HCC的診斷,常見的HCC診斷性檢查: 超聲 其它放射學(xué)檢查 CT MRI 胸部X線片 活檢 腫瘤標(biāo)記物 血清AFP檢測 體格檢查與病史 肝功能檢測,腫瘤,HCC的CT檢測圖像,CT = computed tomography電子計(jì)算機(jī)斷層攝影法 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影

4、像學(xué); AFP = alfa-胎兒球蛋白,,早期診斷率低，確診時多數(shù)已達(dá)到中晚期1。,早期診斷率低、預(yù)后不良,2個隨機(jī)研究中未經(jīng)治療的HCC患者的自然生存時間（n102）2-4,1. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:22535 2. Llovet JM. Hepatology 1999;29:6273. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:1578834. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:91722 5. Cancer Facts

5、 40:225352. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716,常見HCC分期系統(tǒng): 概述,1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis

6、 1999;19:32938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609,TNM =腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移tumornodemetastases; JISS =日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞羅那臨床分期; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese University Prognostic Index,巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC),極早期 (0),早期(

7、A) PS 0,中期(B) PS 0,晚期(C) PS 1-2,終末期(D),肝移植,化療栓塞,新藥治療,手術(shù)切除,PEI/RF,隨機(jī)對照試驗(yàn) (50%),門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1,伴隨疾病,有,無,3 個瘤體 3cm,上升,正常,單個HCC,2cm,肝門靜脈壓力/膽紅素,HCC,Adapted from Llovet JM, et al, Lancet 2003;362:190717 Copyright 2003, with permission from Elsevier,原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年9月廣州會議,分期系統(tǒng)尚存爭議,亟待統(tǒng)一認(rèn)識，明確治療

8、方案,肝癌治療現(xiàn)狀,HCC的治療現(xiàn)狀,治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選 手術(shù)切除、肝移植、局部消融 覆蓋約3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 無法接受治愈性治療 肝動脈化療栓塞（TACE）僅對部分患者有益 放化療均不敏感,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,手術(shù)切除的最佳條件： 單發(fā)性HCC Child-Pugh A 無門脈高壓 膽紅素正常,Llovet JM, et al. Hepatology 1999,早期HCC的治療: 手術(shù)切除,早期HCC的治療: 手術(shù)切除,Llovet JM, et al. J Gastroent

9、erol 2005;40:22535,手術(shù)切除: 回顧性研究中患者的生存率,*手術(shù)切除后的隨機(jī)試驗(yàn) 輔助療法,近20年來盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，5年生存率提高緩慢,上海復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所資料,N=194,N=2516,早期HCC的治療: 手術(shù)切除,外科手術(shù)切除的局限性,適用于單發(fā)腫瘤且肝功能良好的患者 5年生存率尚不理想 70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā) 輔助療法尚未被證實(shí),早期HCC的治療: 肝臟移植,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535,肝臟移植: 回顧性研究中患者的生存率,肝移植的局限性 肝源不足 適于年輕且無其他重大疾病的患

10、者 適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題,早期HCC治療：經(jīng)皮消融,用于不適合手術(shù)的早期患者 化學(xué)或加熱消融使腫瘤細(xì)胞壞死 PEI （經(jīng)皮無水酒精注射）被廣泛應(yīng)用 對于ChildPugh A且單一病灶3cm的患者療效最好（5年生存率達(dá)4050） 射頻消融（RFA）：對于病灶2cm的患者，其疾病控 制率和生存率比PEI更好，不過并發(fā)癥較多,Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535 Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36,晚期HCC治療：動脈栓塞/化療栓塞

11、,Adapted from Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier,試驗(yàn)患者人數(shù) 隨機(jī)效應(yīng)模型的優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間) Lin et al, 199863 GETCH, 199596 Bruix et al, 199880 Pelletier et al, 199873 Lo et al, 200279 Llovet et al, 2002112 總計(jì)503,異質(zhì)性 p=0.14,0.010.10.51210100,有利于治療組有利于對照組

12、,p=0.017,meta 分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益1,介入治療的現(xiàn)狀：局限性,僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者 大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療 不適宜肝功能失代償者 可伴嚴(yán)重并發(fā)癥 TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高 栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立 TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：563568 2. Sergio A, et a

13、l. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成藥物可能 減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,晚期 HCC的治療: 全身單藥化療,PR = 部分應(yīng)答; CR = 完全應(yīng)答,晚期HCC的治療:全身單藥化療,PIAF = 順鉑, 阿霉素, 5-氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素- (IFN-),晚期HCC的治療: 全身聯(lián)合化療,UFT = 尿嘧啶,內(nèi)科治療現(xiàn)狀：問題,對化療藥物具有普遍耐藥性 隨機(jī)對照試驗(yàn)中，尚沒有化療方案顯示出生存受益 大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用 最常用的試驗(yàn)藥物是阿霉素,1.Lai cancer （1988）62：479,一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中

14、，阿霉素治療組25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1,迫切需要有效治療晚期HCC的藥物,HCC 的靶向治療：分子病理學(xué),肝癌形成中的多種機(jī)制1 肝硬化后的組織損傷 1種或多種腫瘤基因或腫瘤抑制基因發(fā)生突變 細(xì)胞信號通路異常，包括2 血管原性信號通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 這些信號通路提供了分子靶向治療的理論依據(jù),AKT =蛋白激酶B protein kinase BPI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK =細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶extracellular signal-regulated ki

15、naseMEK =胞外促細(xì)胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinasemTOR =哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin,1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:18799 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號通路,細(xì)胞膜,c-MYC,c-JUN,Wnt受體,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,

16、Ras,NF-B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,存活 轉(zhuǎn)錄/翻譯,-catenin,HBx,RTK: FGFR EGFR IGF-IRc-MET,受體,Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684,細(xì)胞增殖與存活的信號通路: Raf/MEK/ERK,c-MYC,c-JUN,Wnt受體,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-B,Ras,NF-B,PLC,PI3K,PTEN,p53,存活 轉(zhuǎn)錄/翻譯,-cate

17、nin,1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 2. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:33946 3. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:41021 4. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321,HBx,作用部位埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001多吉美舒尼替尼,在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 血小板衍生生長因子(PD

18、GF) 胎盤生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子與 基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 表皮生長因子(EGF) 肝細(xì)胞生長因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,HCC與血管發(fā)生,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,HCC治療中的分子靶向藥物: 概述,資料來源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,新型分子靶向藥物治療HCC的進(jìn)展,酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物 -索拉非尼 RAF抑制劑/VEGF 抑制劑 (TKI) III- 陽性 -西奧骨化醇 維生素D 樣抗增生 III- 陰性 -埃羅替尼 /吉非替尼 EGFR 抑制劑 (TKI) III- 設(shè)計(jì) -西妥昔單抗 EGFR 抑制劑 (Ab) II- 進(jìn)行中 -拉