1、幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系與研究，孫，生物技術(shù)三班，81050629，今天的內(nèi)容序列，幽門螺桿菌(P)發(fā)現(xiàn)的簡介，幽門螺桿菌(P)致病機(jī)制的討論，以及1893年在狗和1896年在大鼠和貓中治療和發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(P)引起的胃炎和其他炎癥的歷史。本世紀(jì)初，在潰瘍性胃癌患者的胃內(nèi)容物中發(fā)現(xiàn)了相同的細(xì)菌。1938年，多恩格斯提出胃中螺桿菌的患病率為43，但這種細(xì)菌與不同胃病之間的關(guān)系并未得到證實(shí)。1983年，馬歇爾和沃倫從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃粘膜活檢標(biāo)本中分離出幽門螺桿菌，這是該領(lǐng)域的一個(gè)重要突破。1982年，澳大利亞學(xué)者巴里馬歇爾(Barry Marshall)和羅賓沃倫(Robin Warren)發(fā)

2、現(xiàn)了幽門螺桿菌(HP)，并證明其在感染胃時(shí)可引起胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍。這項(xiàng)研究打破了當(dāng)時(shí)流行的醫(yī)學(xué)教條，最終幫助兩位科學(xué)家在20多年后贏得了2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。巴里馬歇爾J羅賓沃倫，幽門螺桿菌，介紹了幽門螺桿菌屬于弧菌科和螺桿菌屬，是這種細(xì)菌的代表菌株。革蘭氏陰性，彎曲，略呈螺旋狀，長2.55毫米，厚0.5毫米。菌體的一端或兩端有許多鞭毛，在運(yùn)動(dòng)中很活躍。它們通常以不均勻的簇分布在粘液層下、粘膜上皮表面、胃底和腺腔中。該螺桿菌分泌的多種外毒素可損傷胃粘膜上皮，該螺桿菌分泌的過氧化氫酶、脂肪酶、磷酸酶、蛋白水解酶和毒素可損傷胃粘膜上皮細(xì)胞并引起胃粘膜炎癥變化。為了引起胃癌，幽門螺桿菌必

3、須首先導(dǎo)致輕度慢性胃炎，然后進(jìn)一步導(dǎo)致胃癌。慢性胃炎與胃癌關(guān)系密切，二者在流行病學(xué)、病理學(xué)、免疫學(xué)和生物化學(xué)方面有許多相似之處。慢性胃炎胃黏膜萎縮、腸化生和胃癌異型增生的模型過程已被國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。1.胃炎是一種病理狀態(tài)，是指胃粘膜對各種損傷的炎癥反應(yīng)過程，通常包括上皮損傷、粘膜炎癥反應(yīng)和上皮再生。沃倫和馬歇爾發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染是胃炎的主要原因，90%以上的慢性胃炎都有幽門螺桿菌感染。因此，幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)和深入研究為胃炎的病因、發(fā)病機(jī)制和治療的研究打開了新的篇章。幽門螺桿菌是一種微需氧的革蘭氏陰性細(xì)菌，主要定居在胃底粘液層和上皮細(xì)胞表面。一旦進(jìn)入胃，它通過鞭毛提供的動(dòng)力穿過粘液層，并

4、通過尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨，在細(xì)菌周圍形成“氨云”保護(hù)層以抵抗胃酸的殺滅作用。幽門螺桿菌粘附因子在胃上皮細(xì)胞中有特定的變異體，因此幽門螺桿菌可以特異性地粘附在胃上皮細(xì)胞上，避免被胃和食物一起排空。幽門螺桿菌是一種微需氧革蘭氏陰性細(xì)菌。當(dāng)幽門螺桿菌進(jìn)入胃時(shí)，它粘附在胃的粘液層上并從中吸收營養(yǎng)。細(xì)菌的外壁含有凝集素，它能與粘液和上皮糖蛋白的糖基結(jié)合。一旦幽門螺桿菌附著在上皮細(xì)胞上，它就能與上皮細(xì)胞膜下的肌動(dòng)蛋白聚合形成足突并牢固附著其上。在這種情況下，細(xì)菌分泌的許多酶及其代謝毒素可導(dǎo)致胃粘膜細(xì)胞的空泡變性和壞死；產(chǎn)生的抗體會導(dǎo)致自身免疫損傷。幽門螺桿菌引起的致病因素包括脲酶、粘附、空泡細(xì)胞毒素A、細(xì)

5、胞毒素相關(guān)基因A、脂多糖等。這些因素誘發(fā)粘膜炎癥并刺激免疫反應(yīng)。脲酶催化尿素分解成氨，氨可以降低粘液中的蛋白質(zhì)含量，直接破壞粘液的完整性，削弱屏障功能。氨還會干擾細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致細(xì)胞退化。螺桿菌能與胃上皮細(xì)胞的特異性粘附受體結(jié)合，使毒素能直接作用于上皮細(xì)胞。液泡細(xì)胞毒素是一種87kDa蛋白，因其能在胃上皮細(xì)胞中產(chǎn)生液泡而得名，存在于所有螺桿菌菌株的基因中。細(xì)胞毒基因A編碼的蛋白分子量為128kDa，具有非細(xì)胞毒性和免疫誘導(dǎo)性。脂多糖具有內(nèi)毒素的特性，它抑制粘附素與胃上皮細(xì)胞受體的結(jié)合，從而破壞粘膜的完整性。通過各種致病因子的作用，產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，直接損傷胃粘膜，刺激各種細(xì)胞因子的分泌，引

6、起粘膜免疫反應(yīng)。幽門螺桿菌感染還可引起高胃泌素血癥，增加胃酸分泌，刺激腸嗜鉻樣細(xì)胞產(chǎn)生組胺，從而進(jìn)一步刺激胃壁細(xì)胞產(chǎn)生胃酸，引起胃粘膜損傷和胃潰瘍及十二指腸潰瘍。胃癌是威脅我國人民生命健康的最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤之首。然而，早期胃癌的5年和10年生存率可分別達(dá)到95%和90%。關(guān)鍵是正確選擇合理的檢查方法，提高早期胃癌的檢出率。常見癥狀包括：的飽腹感、腹脹、吞咽困難、上腹部不適或嚴(yán)重的上腹部疼痛。幽門螺桿菌感染時(shí)，胃竇炎癥粘膜增殖區(qū)的表皮生長因子濃度明顯高于非炎癥粘膜，且表皮生長因子的表達(dá)與粘膜淋巴細(xì)胞有關(guān)，與中性粒細(xì)胞無關(guān)。由于表皮生長因子對胃具有潛在的致癌作用，推測幽門螺

7、桿菌可能通過誘導(dǎo)胃粘膜表皮生長因子的過度表達(dá)而誘導(dǎo)胃粘膜細(xì)胞癌變，其次導(dǎo)致胃癌、胃癌的發(fā)病區(qū)域以及幽門螺桿菌的致癌機(jī)制。一項(xiàng)研究表明，加速細(xì)胞增殖是人類細(xì)胞癌變的普遍機(jī)制。由Hp引起的炎癥損傷加速了細(xì)胞更新，從而增加了DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn)。有絲分裂細(xì)胞比靜止細(xì)胞更容易被外源性或內(nèi)源性致癌物轉(zhuǎn)化。當(dāng)Hp被感染時(shí)，炎癥區(qū)自由基和超氧化物的產(chǎn)生增加，這可導(dǎo)致細(xì)胞過氧化損傷并誘發(fā)細(xì)胞癌變。自由基具有強(qiáng)大的破壞作用，可以破壞核酸的骨架，降解堿基，破壞氫鍵。脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物丙二醛可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的分子內(nèi)和分子間交聯(lián)，并導(dǎo)致DNA斷裂，這在體內(nèi)具有直接致癌或促癌作用。同時(shí)，幽門螺桿菌感染可降低胃液中抗壞血酸的

8、濃度，削弱對脫氧核糖核酸過氧化損傷的防御機(jī)制。三聯(lián)幽門螺桿菌本身也可能產(chǎn)生突起和致癌物質(zhì)，直接作用于感染部位，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。許多研究發(fā)現(xiàn)Hp可以產(chǎn)生細(xì)胞毒素。初步鑒定表明，它是一種分子量約為992001的大分子蛋白，對熱不穩(wěn)定(70滅活30分鐘)，對胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，其酶活性可被50%飽和硫酸銨沉淀，不能通過分子量為99200的超濾膜，對體外培養(yǎng)的各種細(xì)胞有空化作用。美國最近的一項(xiàng)研究表明，83%的產(chǎn)幽門螺桿菌菌株屬于新奧爾良胃癌高發(fā)區(qū)的黑人居民，而其他地區(qū)只有30U%被報(bào)道。更重要的是，在慢性萎縮性胃炎和腸化生患者中產(chǎn)生幽門螺桿菌菌株的百分比明顯高于彌漫性胃炎患者。因此，幽門螺桿菌

9、毒素在胃癌發(fā)生中的作用值得進(jìn)一步研究。在對幽門螺桿菌引起的胃炎和其他炎癥的藥物治療中，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌在消化性潰瘍患者中的感染率較高。糖尿病患者幽門螺桿菌檢出率大量臨床研究證實(shí)，根除幽門螺桿菌治療4周后，潰瘍愈合率遠(yuǎn)高于常規(guī)耐酸治療，表明根除幽門螺桿菌可有效治愈潰瘍，縮短潰瘍愈合時(shí)間。對于用常規(guī)抗酸劑治療效果不明顯的難治性消化性潰瘍患者，可在有效根除螺桿菌感染后治愈。胃粘膜病變與Hp的關(guān)系，抗Hp治療，目前Hp在胃十二指腸疾病中的作用越來越受到重視，對Hp感染的治療方法和藥物的研究非常活躍，并取得了很大進(jìn)展?？股?，如呋喃唑酮、黃連素、甲硝唑、慶大霉素、氨芐西林、阿莫西林、羧芐青霉素、氟呱酸以及其他小諾霉素、四環(huán)素等。然而，抗生素除了殺滅幽門螺桿菌外，對胃粘膜無副作用。近年來，另一種取得顯著效果的藥物是膠體鉍。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效確切，復(fù)發(fā)率較低，優(yōu)于其他療法。該藥不僅能殺滅幽門螺桿菌，還能保護(hù)胃粘膜。同時(shí)，大量數(shù)據(jù)表明，膠體鉍聯(lián)合抗生素或H2受體拮抗劑具有