1、PCI 圍手術(shù)期藥物治療 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 胡 承 恒,PCI已是冠心病主要治療手段之一。 但PCI也存在著一些并發(fā)癥： 24小時(shí)急性血栓發(fā)生率0.6% 術(shù)后4周亞急性血栓發(fā)生率0.55.7% 術(shù)后1年死亡或再次PCI高達(dá)15.8% PCI導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及支架植入激活血小板致血栓產(chǎn)生，凝血系統(tǒng)激活致血栓增大。,蛋白C/蛋白S,凝血與抗凝系統(tǒng),內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),Va,纖維蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纖維蛋白原,組織因子 途徑抑制物,抗凝血酶,啟動(dòng)階段,少量凝血酶,IX,II,VII,V,X,損傷部位,Monroe DM e

2、t al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,成纖維細(xì)胞,vWF,血小板,血小板激活通道,血小板激活,纖維蛋白原,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),ADP,凝血酶,血小板,PCI圍手術(shù)期可能使用的藥物 阿斯匹林 噻氯匹定/氯吡格雷 血小板糖蛋白b/a受體抑制劑 華法林 肝素/低分子肝素 其它（控制危險(xiǎn)因素及抗心肌缺血等藥物）,ACC/AHA關(guān)于PCI患者藥物治療建議 -級(jí) 透壁MI 藥物 級(jí) 不穩(wěn)定心絞痛 MI 靜脈 住院 心絞痛 NSTEMI 急性期 溶栓后 治療期間 阿斯匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 華法林 GP阻滯劑 普通肝素 ,肝素在PCI病人中的應(yīng)用 PCI

3、術(shù)前：ACS病人須應(yīng)用肝素 PCI術(shù)中：一次靜推注6000-10000U（100U/kg） 每超過(guò)1h加肝素2000U 維持ACT 250-300S PCI術(shù)后：一般不再給肝素 高危患者給予肝素12-48小時(shí) 拔管前2-4小時(shí)停肝素（ACT180S）,肝素與凝血因子的作用,AT-III結(jié)合 催化滅活含絲氨酸基團(tuán)凝血因子（IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa） 只有1/3肝素分子產(chǎn)生（只有含有特殊戊糖結(jié)構(gòu)的肝素才能與AT-III結(jié)合）。 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI 滅活 組織因子+VIIa復(fù)合物 肝素輔助因子II結(jié)合 直接催化滅活I(lǐng)Ia因子，此效應(yīng)需要高濃度的肝素,普通肝素的局限性,由于與血漿蛋

4、白的結(jié)合和通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來(lái)清除，生物利用度差 (除大劑量) 不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶 抗凝效果不確定，劑量響應(yīng)差 有天然抑制劑 (PF4) 需 ACT 監(jiān)測(cè) 療效反跳，停藥后缺血事件增加 血小板減少癥,Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18,低分子肝素的優(yōu)勢(shì),低分子肝素 1 長(zhǎng) 固定 高 無(wú)需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血漿半衰期 清除速率 生物利用度 ACT 監(jiān)測(cè) 對(duì) PF4 的敏感性 對(duì)血小板抑制作用,普通肝素 =1 短 不固定 低 需要 高 大,Antman 1998,低分子量肝素特點(diǎn)：使用方便，無(wú)需監(jiān)測(cè) 作用穩(wěn)定，副作用較少 PCI術(shù)

5、前：LMWH可代替普通肝素 PCI術(shù)中：有些試驗(yàn)支持應(yīng)用 8h直接PCI，8-12h加用半量肝素 PCI術(shù)后：必要時(shí)可應(yīng)用3-5天,An expert consensus,Kereiakes DJ, et al. Am Heart J. 2002;In press.,血小板參與啟動(dòng)血栓形成過(guò)程,高危病人抗血小板治療對(duì)血管事件的效果,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Fisher LD et al. Am Heart J 2001; 141: 2632.,所有試驗(yàn)195144,051251 任何阿

6、司匹林劑量6459,395231 潘生丁155,430161 抵克立得425,430271 氯吡格雷*119,185302,有數(shù)據(jù)的試驗(yàn)數(shù),病人數(shù),%比值下降(心肌梗死、腦卒中或者血管性死亡),治療,*氯吡格雷的 % 比值下降是使用Antithrombotic Trialists Collaboration和 CAPRIE試驗(yàn)估計(jì)氯吡格雷比較安慰劑的效果的資料統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果,阿斯匹林在PCI病人中的應(yīng)用 通過(guò)抑制環(huán)氧化酶使血小板TXA2合成減少 口服后0.5-2h血藥濃度達(dá)峰值 抗血小板作用可持續(xù)5-7天 PCI術(shù)前至少2h口服阿斯匹林75-325mg。 術(shù)后二級(jí)預(yù)防以75-150mg/d長(zhǎng)期

7、口服。 副作用：胃腸道反應(yīng)，胃腸道出血，支氣管痙攣，及皮膚過(guò)敏。,“阿斯匹林失敗”,血栓的非血小板機(jī)制 血小板活化的阿斯匹林不敏感的途徑 劑量不足 對(duì)阿斯匹林的藥理性抵抗,噻吩吡啶類衍生物的應(yīng)用 噻氯匹定（抵克力得，力抗栓）和氯吡格雷（波立維） 拮抗ADP誘導(dǎo)血小板活化，也抑制TXA2及凝血酶 抗血小板活性比阿斯匹林更強(qiáng) 噻氯匹定250mgBid 2-4天有抗血小板活性，1周達(dá)最大效果。 出院后可應(yīng)用250mg QD口服。 副作用：腹瀉、消化不良、皮膚過(guò)敏 粒細(xì)胞減少，血小板減少癥 應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，短時(shí)應(yīng)用可減少副作用。,氯吡格雷（波立維） 是一種新型噻吩吡啶類衍生物 口服吸收快，1h達(dá)血藥高峰

8、濃度 單次口服負(fù)荷量（300mg）2h或服用 75mg/d 3-7天后，達(dá)到最大抑制血小板聚集效果。 抗血小板作用維持5-7天 腎功能不全及輕中度肝功能損害不影響代謝 副作用少，主要為胃腸道反應(yīng)。 氯吡格雷抵抗（5-10%）,通過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程,波立維阻斷ADP受體,ADP,ADP,纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn),波立維,波立維,纖維蛋白原結(jié)合減少,纖維蛋白原,血小板,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡

9、格雷,安慰劑,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制 %,血小板聚集,噻氯匹定,CAPRIE試驗(yàn)（n=19185） 比較氯吡格雷（75mg/d）與阿斯匹林（325mg/d） 證明氯吡格雷組MACE事件減少，糖尿病亞組更優(yōu) CREDO試驗(yàn)（n=2000） 比較PCI術(shù)前負(fù)荷量波立維并術(shù)后加用波立維與單用 阿斯匹 林 證明加用波立維組復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)度下降26.9% CURE試驗(yàn)（n=12562） 證明波立維加標(biāo)準(zhǔn)治療使危險(xiǎn)性降低20% PCI-CURE亞組危險(xiǎn)性減少31%,CAPRI

10、E:波立維的益處,阿司匹林更有益,波立維更有益,相對(duì)危險(xiǎn)度降低 (%),對(duì)每一終點(diǎn)的益處顯示 ： 相對(duì)危險(xiǎn)度降低,CAPRIE: 波立維在較高血管危險(xiǎn)病人的放大效果,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,事件率(心肌梗死、缺血性腦卒中或者血管性死亡),* 每1000個(gè)病人每年比阿司匹林多預(yù)防的事件數(shù) 隨訪3年累積發(fā)生事件病人的比例 3年事件率,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;

11、348: 132939. 2. Harker LA et al. Drug Safety 1999; 21: 32535.,*排除ASA不能耐受的病人 病情嚴(yán)重或提前停藥,CAPRIE: 波立維的安全性比ASA更有利*,CREDO試驗(yàn)氯吡格雷在PCI病人中的長(zhǎng)期益處,27% RRR p = 0.02,阿司匹林波立維,阿司匹林安慰劑,心梗，中風(fēng)或死亡(%),隨機(jī)化后的月數(shù),0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,All patients received 波立維 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S, et al. JAMA, Novembe

12、r 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420,早期,隨著時(shí)間增加,治療良好的病人,CURE主要療效結(jié)果 主要終點(diǎn),20% RRR p=0.00009 n=12,562,獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,隨訪月數(shù),復(fù)發(fā)缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,標(biāo)準(zhǔn)治療 波立維 + 標(biāo)準(zhǔn)治療,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file,包括阿斯匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或腦卒中,CURE- Blee

13、dings,P=0.003,P=0.0001,P=0.03,(2 + units),%,P=NS,P=NS,P=NS,PCI-CURE：波立維預(yù)處理早期益處,The CURE Investigators. Lancet August 2001,0,5,10,15,20,25,30,隨訪天數(shù),0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,累積事件率,標(biāo)準(zhǔn)治療 波立維 + 標(biāo)準(zhǔn)治療,包括阿司匹林,6.4%,4.5%,30 天心血管死亡、心肌梗死、或緊急血運(yùn)重建（%）,30% RRR p=0.03,N=2658,COX (環(huán)氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素 A2),氯吡格雷,A

14、SA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla (纖維蛋白原受體),激活,波立維和阿司匹林的協(xié)同作用模式1,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,阿司匹林,ASA聯(lián)合氯吡格雷對(duì)血栓形成的協(xié)同作用1,1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 51218.,實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?在阿司匹林的基礎(chǔ)上氯吡格雷對(duì)血栓形成的協(xié)同作用1,1. Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 153846.,支架模型,阿斯匹林與波立維聯(lián)合應(yīng)用 術(shù)前 術(shù)后 普通金屬支架 ASA+112個(gè)月

15、波立維 ASA75325mg/d 霉帕霉素支架 波立維75mg/d ASA+312個(gè)月波立維 （Cypher） 波立維負(fù)荷量300mg 紫杉醇支架 ASA+612個(gè)月波立維 （TAXUS）,血小板糖蛋白（GPb/a）受體抑制劑 被激活的血小板膜暴露出GPb /a受體 纖維蛋白原與GPb /a受體結(jié)合起血小板聚集橋聯(lián) 劑量依賴性地抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，減少PTCA 術(shù)后并發(fā)癥 已用制劑有：阿昔單抗( Abciximab / Reopro)，Eptifibatide Tirofiban 阿昔單抗用法：一次靜注0.25mg/kg+12h滴注（10ug/min）,GPb /a拮抗劑建議 用于不

16、穩(wěn)定型心絞痛等高危病人PCI EPIC試驗(yàn)證明阿昔單抗減少非致死性MI EPILOG試驗(yàn)證明阿昔單抗減少主要事件 ESPRT試驗(yàn)證明Eptifibatide減少非急癥PCI的危險(xiǎn)性 RESTORE試驗(yàn)Tirofiban 減少PCI患者事件 GPb/a增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)使用肝素 阿昔單抗重復(fù)使用可致超敏反應(yīng)及血小板減少,PRISM-PLUS: Combined MI/Death Event Reductions at 2, 7, and 30 Days,RR=risk reduction. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 19

17、98;338:1488-1497.,RR=66% P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43% P=0.006,RR=30% P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Patients (%),0,5,10,15,Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773),PRISM-PLUS: Combined MI and Death during Initial 48 Hours in All Patients and Post-procedure in Patients Undergoing PTCA,PTCA

18、=percutanueous transluminal coronary angioplasty. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparin only,RR=44%,475 Patients Undergoing PTCA,6,30,0,12,18,24,36,42,48,Heparin only,Tirofiban + Heparin,RR=66%,All 1570 Patients Evaluated,Hours,Days,Mean Duratio

19、n of Study Drug Infusion: 71.3+20 hours,Probability of Death or MI,Tirofiban + Heparin,Reduction in TnI Levels by Tirofiban in UA/NSTEMI: PRISM-PLUS,TnI=troponin I. Januzzi JL, et al. Am J Cardiol. 2000;86:713-717.,Heparin (n=52) Tirofiban + Heparin (n=53),TnI (ng/mL),Baseline Levels,Peak Levels,3.1

20、,5.2,15.5,1.6,P=NS,P=0.017,0,6,12,18,PRISM-PLUS: Thrombus Grade,Heparin (n=622),Large,Tirofiban + Heparin (n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,Overall Odds Ratio: 0.77 P=0.022,17.1%,24.1%,Large,Recent Occlusion,Recent Occlusion,Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,Cum

21、ulative (%),TIMI=Thrombolysis in Myocardial Infarction. Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,Cumulative (%),Minimal Perfusion (TIMI 1),Tirofiban + Heparin (n=570),Heparin (n=580),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusi

22、on (TIMI 2),Overall Odds Ratio: 0.65 P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS: TIMI Flow,Placebo,IIb/IIIa,+24 hours,+48 hours,+72 hours,6%,4%,2%,0%,+24 hours,+48 hours,+72 hours,P=0.003,3.2%,4.4%,3.8%,P=0.016,1.8%,Boersma E, et al. Circulation. 1999;100:2045-2048.,Reversible GP IIb/IIIa in ACS:Death and MI Pr

23、ior to Catheterization,Death/MI,Impact of Early PCI on 30-day Death/MI,PRISM-PLUS,PURSUIT,Boersma E, et al. Circulation. 1999;100:2045-2048.,Eptifibatide + Heparin,Death/MI at 30 Days,Death/MI at 30 Days,3.9%,8.0%,35%,8.2%,3.4%,33%,4.3%,9.1%,36%,0%,10%,20%,30%,40%,Death,Death, MI,Death, MI, Revascul

24、arization,Placebo,Abciximab, 24 hour,Abciximab, 48 hour,P=NS,P=NS,P=NS,Simoons ML. GUSTO IV-ACS Investigators. Lancet. 2001;357:1915-1924.,GUSTO-IV: 30-day Outcomes,0,1,2,3,4,5,6,Time (months),0,4,8,12,16,20,Patients (%),OR 0.78 95% CI (0.62 to 0.97) P=0.025,19.4% 15.9%,Cannon C, et al. N Engl J Med

25、. 2001;344:1879-1887.,TACTICS-TIMI 18: Primary Endpoint: Death, MI, Re-hospitalization for ACS at 6 Months,Conservative + tirofiban Early Intervention + tirofiban,ISAR-COOL: Benefit of Early Invasive versus Prolonged Medical Treatment,Cooling Off,Early Intervention,Death/Nonfatal MI within 30 Days (

26、%),11.6%,5.9%,Neumann FJ, et al. JAMA. 2003;290:1593-1599.,Primary Endpoint: Death, MI within 30 Days,Absolute Reduction in 30-day Death or MI with Eptifibatide vs Placebo (%),(n=2522)(n=2041)(n=3803)(n=1105),1.7% , 0%,2.3% ,Time from Onset of Symptoms,Bhatt D, Topol E. JAMA. 2000;284:1549-1558.,0.0

27、,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,24 hours, 1.7%, 2.3%, 2.8%,GP IIb/IIIa Inhibitors: Reduction in Death/MI Associated with Time of Administration from Symptom Onset,4F Coronary Angioscope,Intracoronary Ultrasound,Common in Patients with Diabetes,Schoenhagen P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:18

28、95-1900. Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.,Multiple “Vulnerable” Plaques in Patients with ACS,GP IIb/IIIa Inhibitors in the PCI Setting Module 2:Aggressive Dosing Schedules for Reversible GP IIb/IIIa Inhibitors,EPIC. N Engl J Med. 1994;330:956-961. EPILOG. N Engl J Med. 1997;33

29、6:1589-1596.,Patients (%),EPIC,15,10,5,0,CAPTURE,EPILOG,EPISTENT,EPIC,CAPTURE,EPILOG,EPISTENT,Low-dose Heparin,Abciximab + Stent,Low-dose Heparin,Abciximab + Stent,Any Major Bleed,Non-CABG Major Bleed,14.0,4.1,2.0,1.5,10.6,3.8,1.1,0.8,Internal Data, Centrocor. EPISTENT. Lancet. 1998;352:87-92.,* TIM

30、I Criteria: Either an intracranial hemorrhage or a decrease in hemoglobin 5 g/dL.,Abciximab Safety: Major Bleeding Events*,EventHeparin + GP BivalirudinP-value IIb/IIIa Inhibitor (n=2994) (n=3008) Major bleeding*123 (4.1%)71 (2.4%)0.001 Minor bleeding 772 (25.7%)400 (13.4%)0.001,Lincoff AM, et al. JAMA. 2003;289:853-863.,* Major bleeding was defined as intracranial, intraocular, or retroperitoneal hemorrhage, clinically overt blood loss resulting