1、HIV與肝炎病毒重疊感染,北京地壇醫(yī)院 陳志海,HAART治療后死亡原因分析,Luie JK等對法國近年各大醫(yī)院收治的HARRT治療后死亡的艾滋病人（5234例）死亡原因進行分析，主要死亡原因為：敗血癥、惡性腫瘤、慢性肝病、病毒性肝炎、阻塞性肺部疾患、冠心病、胰腺炎。 Lewden C報告法國2000年HARRT治療后死亡的946例，病人主要死亡原因分別為： 艾滋病相關(guān)腫瘤47%(非何杰金氏淋巴瘤23%，) 病毒性肝炎HCV11%，HBV9%， 與艾滋病及肝炎無關(guān)的惡性腫瘤11%， 心血管疾病7%， 細菌感染6%， 自殺4%， ARV藥物副作用1%。,HIV/HBV感染,HIV/HBV感染的流

2、行病學(xué),男性同性戀者和靜脈吸毒者是HIV/HBV重疊感染的高危人群 男性更易發(fā)生HIV/HBV重疊感染 法國學(xué)者對629感染HIV的男性同性戀者進行調(diào)查，HBV感染率為98.6,40 million,400 million,HIV,Hep B,HBsAg+,HBV-HIV混合感染的流行病學(xué),HIV/HBV感染的相互影響,HBV對HIV的影響： HIV/HBV感染后，HBV X基因產(chǎn)物使HIV逆轉(zhuǎn)錄提高，加快HIV的復(fù)制 研究表明，HIV/HBV感染可導(dǎo)致HIV疾病進展和AIDS患者的生存率下降,HIV對HBV的影響：重疊感染HIV能改變HBV感染的自然進程，HBV急性感染易轉(zhuǎn)為慢性肝炎。Hbe

3、Ag清除率下降，HBV自然感染史延長，病毒量增多。艾滋病患者的HBV DNA陽性率比無癥狀HIV感染者要高得多。,HIV/HBV感染對肝臟的影響,有人認為，HIV感染導(dǎo)致免疫受抑后，HIV/HBV重疊感染者的血清ALT水平下降，肝臟損傷減輕； 更多研究提示，HIV/HBV感染可使肝炎活動加重，肝硬化的發(fā)生增加。 HIV/HBV感染使HAART的肝毒性反應(yīng)發(fā)生率增加515,HIV/HBV致終末期肝?。‥SLD）的危險,Liver-related Mortality Rate (per 1000 person-years),P0.001,P=0.04,P0.0001,Thio CL, et al.

4、 Lancet. 2002:360:1921-26.,HBV-HIV合并感染的治療,CD4 500/l AND No indication for HAART,HIV/HBV Co-infection,Updated EACS coinfection guidelines, EACS Cologne 11/2009,HBe-Ag+的HBV/HIV混合感染患者初始 HAART應(yīng)包含TDF或者TDF+FTC，可以提高HBeAg/HBeAb(甚至HBsAg/HBsAb)血清轉(zhuǎn)換。 如果患者不愿進行早期HAART，可以使用阿德福韋酯或替比夫定控制HBV。最近一項體外實驗研究表明，恩替卡韋具有一定的抗H

5、IV活性，替比夫定不能抑制HIV復(fù)制。,HIV/HBV感染治療,干擾素（IFN）： 效果比單純HBV感染者差低。 CD4+細胞大于350/mm3，ALT水平高于2倍正常值上限、沒有進行HAART治療的重疊感染者中使用效果更好。,核苷類似物： 拉米夫定可用于HIV/HBV感染。 阿德福韋和泰諾福韋是兩種對HIV、HBV都有抑制作用，對拉米夫定耐藥株有效。,口服抗病毒藥物1年內(nèi)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率,Data not from head-to-head studies,1. Marcellin P et al. N Engl J Med 2003;348(9):808-14 2. Lai CL. e

6、t al. N Engl J Med 2007; 357:2576-88 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. 4. Heathcote EJ et al. AASLD 2007,5. Hadziyannis S. et al. N Engl J Med 2003;348:800-7 6. Lai CL et al. N Engl J Med 2006;354:1011-20 7. Marcellin P et al. AASLD 2007,PCR Negative (%),HBeAg-positive,HBeAg-negat

7、ive,LAM2,ADV1,ETV3,LDT2,LAM2,ADV5,ETV6,LDT2,21%,51%,40%,71%,67%,90%,60%,88%,0,20,40,60,80,100,Serum HBV DNA,Dore GJ, et al. J Infect Dis. 1999;180:607-613.,拉米夫定用于HIV/HBV混合感染,2.7 log10 copies/mL,用于HIV/HBV混合感染的耐藥發(fā)生率,Benhamou Y et al Hepatology 1999;30:1302-6.,HBV/HIV 治療建議,所有HBV患者均應(yīng)該戒酒，預(yù)防HBV傳播 如果HIV或HB

8、V均不需治療，監(jiān)測二者病程,HBV/HIV 治療建議,近期不需要進行HAART的患者 首選pegIFN、ADV ADV 10mg 對HIV無效，但高劑量時有抗HIV活性，因此有HIV耐藥的風(fēng)險 ，并與TDF有關(guān),HBV/HIV 治療建議,如果僅需治療HIV NRTIs須選用TDF+FTC/3TC 避免單一抗HBV藥物 如果開始HBV治療 同時開始HAART NRTIs選用TDF+FTC/3TC 避免選用TDF、FTC、3TC單獨抗HBV 如未用TDF而包含3TC或FTC的HAART方案仍可達最佳效果,HBV/HIV 治療建議,需要停用FTC、3TC或TDF 監(jiān)測肝功能 建議干擾素、ADV、Ld

9、T 如果僅HIV需要治療: TDF+FTC/3TC, 對兩種感染均有效，以避免對HBV耐藥, 不能僅用抗HBV 藥物,預(yù)防,禁毒、安全性行為、加強血源管理 所有HIV感染者中進行乙肝疫苗接種。但HIV感染者免疫功能低下，對乙肝疫苗反應(yīng)率可能比未感染HIV者低 乙肝疫苗接種可暫時引起HIV復(fù)制增加，可能增加母嬰傳播的概率，在HAART啟動后再進行免疫接種。,HIV/HCV感染,HIV/HCV感染的流行病學(xué),HIV和HCV具有共同的傳播途徑 血液傳播 性接觸傳播 垂直傳播 HIV與HCV合并感染比較常見。,美國的HIV/HCV感染,美國HCV感染率在1.8左右，相當(dāng)于390萬人，大約270萬為慢性

10、HCV感染。 30萬HCV慢性感染者同時感染HIV，占所有HIV感染者的近30。,歐洲的一項研究中，3048例HIV感染者中33抗HCV陽性。 吳菊意等診治的248例河南省HIV感染病例中，95例抗HCV陽性，占38.0。,HIV/HCV感染的危險因素評價,HCV經(jīng)血液傳染性大約比HIV強10倍 在每1000次針刺意外中有1530人感染HCV，每1000次類似事件只有3人感染HIV。 靜脈注射毒品成癮者中HCV的感染率遠遠高于HIV。 靜脈吸毒：約5090的HIV感染者重疊感染HCV。 血友病患者：85的HIV感染者重疊感染HCV。,同性傳播：大多數(shù)男性同性戀者性傳播HCV的幾率不高。同性戀H

11、IV/HCV的比例約48。 異性性傳播：HIV的傳染性比HCV強。 162例HIV/HCV合并感染女性血友病性伴侶，HIV的檢出率為13，而HCV的檢出率為3。,母嬰垂直傳播 沒有經(jīng)過抗病毒治療，感染HIV的母親所產(chǎn)嬰兒的HIV感染率為2030，感染HCV母親所產(chǎn)嬰兒中約5感染HCV。HIV/HCV合并感染母親的HCV母嬰傳播率可達17。,HCV/HIV感染的相互影響,HIV對HCV感染的影響 沒有資料證明在肝臟中HCV和HIV存在直接的相互作用，但HCV/HIV感染者中肝衰竭的發(fā)生率明顯升高。 Soto等：116例HIV/HCV感染者13例（14.9）在HCV感染10年內(nèi)發(fā)生肝硬化，431例

12、單純HCV感染者7例（2.6）發(fā)展到肝硬化。 多項研究顯示，HIV/HCV合并感染者HCV RNA水平較單純HCV感染者高。,HCV對HIV感染的影響 有研究顯示：HCV對HIV感染進程沒有影響，對HAART治療的免疫恢復(fù)也沒有差異。 也有相反的結(jié)果：一項3111例接受HAART者的研究，在HIV/HCV感染者中病程進展加快，HCV重疊感染削弱機體對HAART治療的CD4+T細胞反應(yīng)。 使HIV治療變得復(fù)雜，增加ARV肝毒性發(fā)生頻率，預(yù)后不佳,免疫重建與丙型肝炎的關(guān)系 一些HIV/HCV感染者在開始HAART后出現(xiàn)了免疫重建介導(dǎo)的肝炎活動，在HAART治療后出現(xiàn)ALT和HCV-RNA的升高。少

13、數(shù)合并感染者在HAART治療后出現(xiàn)肝功能失代償征象。,HCV/HIV感染的實驗室檢驗,HIV感染者檢測HCV抗體； 陽性者檢測HCV-RNA； 一次HCV-RNA結(jié)果陰性時，應(yīng)在間隔6個月以上復(fù)查HCV-RNA。 HCV抗體陰性，高度懷疑重疊HCV感染，尤其是對CD4+細胞計數(shù)0.1109/，也應(yīng)檢測HCV RNA。 檢測HCV基因型,合并感染者的抗HCV治療,HIV與HCV抗病毒治療的次序問題： 反復(fù)上升的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平 CD4+T淋巴細胞計數(shù)大于350mL 比較低的HIVRNA水平 對毒品或高濃度酒精飲料無成癮性 無嚴重的神經(jīng)精神病史。,未HAART治療： （1）根據(jù)適應(yīng)征先進行抗HCV治

14、療。 （2）對CD4+T細胞計數(shù)低于350mL、 HIV載量較高的患者，可先行HAART。對已開始HAART者： （1）HAART時間較長、肝功損害較輕，擇機開始抗HCV。 （2）出現(xiàn)嚴重的肝功損害，HCV RNA高水平，可暫停HAART，開始抗HCV，肝功穩(wěn)定后再進行HAART。,治療時間選擇,治療目的,降低或消除HCV的慢性感染 已有肝纖維化者，延緩組織學(xué)和臨床癥狀的進展 抑制HCV相關(guān)的疾病活動，阻斷HAART相關(guān)肝毒性，提高HAATR的耐受性 有利于HAART后的免疫重建,HCV抗病毒治療藥物選擇,長效干擾素alfa-2b 長效干擾素alfa-2a 普通干擾素 利巴韋林,HCV抗病毒治

15、療方案,HCV-1的初始治療 聚乙二醇干擾素+利巴韋林 時間48周 利巴韋林的劑量 體重75kg者1g/d，體重75kg者1.2g/d（分兩次口服） HCV-2、3型的初始治療 聚乙二醇干擾素+利巴韋林 時間24周 利巴韋林的劑量為800mg/d,副作用及處理,抗HIV引起 肝細胞毒性 乳酸性酸中毒 脂代謝異常綜合征,抗HCV引起 貧血 粒細胞減少 自身免疫性疾病 類感冒樣綜合癥,副作用及處理,一些ARV對肝臟有不良影響 HIV/HCV用PI時，肝功異常是單獨感染的2-3倍 肝功異常需要鑒別診斷 IRS者，隨著HAART繼續(xù)，肝功會改善,肝細胞毒性的處理,ALT升高小于3.5倍 臨床密切觀察，

16、繼續(xù)使用原HAART方案 ALT升高大于3.5倍 HBV或HCV（+），首先治療病毒性肝炎，然后在合適的時機進行HAART,在治療過程中，一旦出現(xiàn)肝功能衰竭，應(yīng)及時調(diào)整治療方案,貧血的處理,利巴韋林的主要的副作用是可逆性溶血性貧血 干擾素+利巴韋林的治療者25-35% Hb11g/L 處理措施 EPO不僅被證明有效而且可以維持利巴韋林的原劑量 EPO通過刺激骨髓中的紅細胞生成和抗細胞因子等作用控制抗病毒藥物的副作用、獲得最大的抗病毒療效,干擾素對HIV疾病影響,有些病人可暫時引起CD4細胞下降 有報告CD4細胞減少不可逆,但有待于進一步證實 對HIV-VL沒有顯著影響,病毒唑與ARV之間的相互作用,不影響細胞色素P450酶的代謝，故不加重肝損傷 抑制AZT、d4T的磷酸化過程，從而抑制其活性 增加AZT相關(guān)貧血的發(fā)生率 增加ddI的磷酸化過程，