1、無菌產(chǎn)品的風險管理,主要內(nèi)容,無菌產(chǎn)品概述 風險管理策略 工藝過程 無菌生產(chǎn)環(huán)境 培養(yǎng)基灌裝試驗 質量管理措施,概述,整體目標是為患者始終提供安全并有效的產(chǎn)品 任何產(chǎn)品質量缺陷都會產(chǎn)生嚴重的后果 對于通過一個脆弱的途徑進入人體的產(chǎn)品如注射劑以及眼用制劑，產(chǎn)品的無菌性非常關鍵 無菌產(chǎn)品 定義為產(chǎn)品中不含任何活的微生物 如果產(chǎn)品中存在微生物，微生物污染就可能會導致感染,無菌產(chǎn)品風險控制原則,附錄1第三條 無菌藥品的生產(chǎn) 須滿足其質量和預定用途的要求 應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素 無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)

2、驗證的方法及規(guī)程進行 產(chǎn)品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）,無菌產(chǎn)品的質量控制,QC檢驗有局限性特別是與取樣統(tǒng)計學有關 例如無菌檢驗 不管是什么微生物，所有無菌檢驗結果符合要求實際只能夠說明少量樣品中未檢測到污染 這并不意味著整個批次都是無菌的,因此，對于任何一批無菌的物品而言，絕對無菌既無法保證也無法用試驗來證實 只能用產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL） 指物品中存在活微生物的概率 最終滅菌產(chǎn)品 采用最終滅菌工藝，對完成密封包裝的產(chǎn)品進行滅菌 無菌保證水平不超過百萬分之一（10-6） 非最終滅菌產(chǎn)品 采用無菌生產(chǎn)工藝，即將組成產(chǎn)品的各組件分別滅菌后用無

3、菌生產(chǎn)的方式組裝成成品 以培養(yǎng)基灌裝零污染為目標，實際污染概率低于1/5000（SAL 10-4）,QC檢驗盡管很重要，QC檢驗只是最終檢查之一 要保證產(chǎn)品的質量必須保證在受控的方式下持續(xù)制造產(chǎn)品 需要良好的產(chǎn)品質量設計 需要嚴格的生產(chǎn)過程控制 需要驗證、控制和記錄所有流程 確保沒有出現(xiàn)任何差錯 ,無菌產(chǎn)品的質量保證,最終滅菌產(chǎn)品工藝流程圖,非最終滅菌產(chǎn)品工藝流程圖,主要無菌風險與控制方法,-11-,滅菌工藝設計,滅菌工藝對無菌保證有決定性的影響 滅菌工藝應提供足夠的F0值，且不影響產(chǎn)品的物理化學特性 應配備適當?shù)臏缇O備，即設備的工藝適用性 通過確認和驗證,-12-,-lgSAL=F0/D-

4、lgN0,F0值與不同滅菌溫度下的滅菌率,滅菌率：為達到相同的滅菌效果，任一溫度下滅菌1分鐘，相當于在121下的滅菌時間 F0=滅菌時間滅菌率 100滅菌時1分鐘，相當于121 滅菌0.008分鐘，即F0值為0.008分鐘 105滅菌40分鐘時，F(xiàn)0約為 1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個對數(shù)單位,滅菌工藝的選擇歐盟滅菌工藝決策樹,-15-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系,原輔料管理,主要包括：活性及輔助成分、WFI N2、壓縮空氣、活性炭、PH值調(diào)節(jié)劑也應進行嚴格控制 目標水平 符合產(chǎn)品的內(nèi)控質量標準 可能出現(xiàn)的危害 產(chǎn)品含量不符合要求（特別關注雜質含量超標） 可見異物超標 滅菌前

5、的微生物負荷超標,包裝材料管理,玻瓶（輸液瓶or安瓿）、塑瓶、多層共擠膜、膠塞、鋁蓋 目標水平 符合產(chǎn)品的內(nèi)控質量標準 可能出現(xiàn)的危害 與產(chǎn)品相容 其他危害與使用前是否處理相關 包材處理前的污染程度超出清洗驗證涵蓋的指標范圍 可見異物超標 滅菌前的微生物負荷超標,物料的供應商審計,通常采取風險評估的方式，制定供應商審計計劃 對于不同的物料（原輔料、包材）對于產(chǎn)品質量影響的風險不同，劃分類別 不同類別的物料采取不同的供應商審計方式（現(xiàn)場、文審） 審計周期 制定合理的審計內(nèi)容（不同物料、不同供應商制定不同的審計重點）,工藝過程管理,稱量工藝風險控制 對于無菌產(chǎn)品，稱量、濃配一般設置在D級背景環(huán)境生

6、產(chǎn)（也有和稀配一起共同設置在C級環(huán)境中生產(chǎn)的），應仔細考慮稱量室內(nèi)物料的潛在交叉污染問題 原輔料的稱量多采用稱重計量，液體原輔料也可以通過流量測算。大規(guī)模生產(chǎn)中，可以將稱量容器放置在稱重傳感器上或磅秤上進行,稱量工藝過程,活性炭 排風罩下稱取后潤炭 密閉活性炭容器后送至配料室；,風險分析 因原料活性粉末擴散影響配制區(qū)域 單個產(chǎn)品，有殘留物料從一批傳到另一批污染的風險 而多產(chǎn)品，更有不同產(chǎn)品的平行稱量導致前一批不同產(chǎn)品的殘留物料傳到另一批物料中產(chǎn)生的交叉污染 計量方法導致處方不準確,稱量工藝風險控制,交叉污染的風險控制措施 稱量室內(nèi)的空氣對相臨區(qū)域始終保持相對負壓狀態(tài)； 在稱量臺的上方設置垂直單

7、向氣流保護，以減少粉塵對其它區(qū)域污染；,產(chǎn)塵區(qū)域利用回風時，應考慮對回風采取適當?shù)奶幚泶胧苊饪照{(diào)回風造成HVAC系統(tǒng)污染；,計量差異的風險控制 濃配罐、稀配罐有稱重系統(tǒng)的，所有和罐連接的管道必需是軟接 在稱量復核前，進行計量的校正,配料工藝風險控制,概述 配制是指在灌裝前將各種原輔料和溶劑混合均勻的過程，包括簡單的液體混勻、固體原料的溶解等，也包括乳化等復雜的操作； 對液體制劑而言，注射用水常作為溶劑來使用； 為降低后工序的微生物和內(nèi)毒素的污染水平，配制前，應對工藝管道和其他組成系統(tǒng)進行清潔和消毒,配料工藝流程,風險分析 藥液濃度及可見異物影響因素 定量可能會產(chǎn)生較大的誤差 配制工藝的符合

8、性 過濾器的完整性 影響配液階段藥液微生物數(shù)量的主要因素 藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間 設備的拆裝、清潔、消毒/或滅菌 純蒸汽滅菌的溫度（壓力）、時間 過濾器在線滅菌時蒸汽壓力對過濾器的影響（過大，引起過濾器材質的變性） 儲罐和管道清潔、滅菌后無菌狀態(tài)的保持 罐內(nèi)溶液體積變化時，進入罐內(nèi)的空氣可能造成污染 過濾系統(tǒng)過濾能力及配制與各原輔料的微生物生物負荷的相關性,配制工藝控制 溫度調(diào)控 工藝用水溫度、冷卻水溫度，藥液溫度等 溶解過程調(diào)控 藥液的溶解狀態(tài)、pH、惰性氣體的濃度、攪拌力 藥液輸送 壓力、流量 藥液過濾 過濾差壓、流量 pH調(diào)控 過濾流速調(diào)控 應盡可能縮短藥液從開始配

9、制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間 建立各產(chǎn)品規(guī)定貯存條件下時限控制標準 避免由于灌裝時間的的長短，使過濾前藥液的微生物負荷存在不確定性，濾液的無菌性難以保證,配制系統(tǒng)控制要求 在配制罐上的設置一個疏水性的除菌呼吸器，防止罐內(nèi)溶液體積變化時，進入罐內(nèi)的空氣可能造成污染 貯罐的排污連接全部采取了空氣隔斷，排氣、排污管道分開設置，避免由于排氣時產(chǎn)生的壓力，使排污管道回流出現(xiàn)虹吸倒流而產(chǎn)生交叉污染 為防止損壞潤濕的過濾器，蒸汽應當從正向在低壓下被導入，并應在液體被蒸發(fā)后再逐漸升高溫度 液體定容的計量器具應易于清潔，并能夠滅菌，以確保不對配制的溶液帶來污染 根據(jù)各原輔料的微生物最大生物負荷及過濾芯的使用

10、周期設計系統(tǒng)過濾能力,配制和管道系統(tǒng)清潔滅菌設計要求 建議采用CIP和SIP 根據(jù)待清洗殘留物或被清洗的污染物的性質及設備，確定使用的清潔劑 確定清潔劑的濃度、體積、數(shù)量、時間、溫度、流速、壓力 清洗后的高壓蒸汽濕熱滅菌及系統(tǒng)保壓 在儲罐、管道和過濾器的最低點有排冷凝水裝置 純蒸汽能夠在系統(tǒng)內(nèi)保持一定壓力 在線滅菌(SIP)要求F012；（121.1，30分鐘）濕熱滅菌狀態(tài) 向配料系統(tǒng)內(nèi)通入無菌壓縮空氣，將管道中蒸汽冷凝水排出，并將整個系統(tǒng)吹干。并使系統(tǒng)對外界處于正壓狀態(tài)，避免空氣污染,CIP系統(tǒng)的組成 溶液罐和注入到溶液罐的化學物品； 再循環(huán)/ CIP 溶液輸送泵 熱交換器； CIP 溶液分

11、散系統(tǒng)（單噴淋球或多噴淋球） CIP 溶液返回泵,CIP及SIP圖,配料、灌裝系統(tǒng)的CIP和SIP示意圖,清洗噴頭,配制系統(tǒng)SIP設計 蒸汽在線滅菌（SIP）設計考慮的三個基本要素 擁有有效的蒸汽分配系統(tǒng)，能控制蒸汽流速，保持預期的滅菌溫度 持續(xù)排出冷凝水，讓新鮮的飽和蒸汽來置換 排出系統(tǒng)內(nèi)不凝結的氣體 冷凝水的排放 應有隔斷空氣的裝置，防止虹吸,過濾工藝風險控制,過濾器的選擇 根據(jù)過濾對象、過濾介質親水或疏水、過濾的不同 選擇過濾器的孔徑、材質、過濾器的形式和面積 過濾階段分成澄清過濾、預過濾、除菌過濾三個階段 使得產(chǎn)品中或進入產(chǎn)品的微生物濃度按照規(guī)定標準降低，達到過濾后產(chǎn)品溶液的無菌性,過

12、濾工藝對產(chǎn)品無菌性的風險影響因素 過濾器的選擇是否合理 與產(chǎn)品的相容性，不得有析出物 過濾的批量、溫度范圍、壓差、流速、持續(xù)時間、過濾面積、過濾工藝的濾器組合形式 產(chǎn)品過濾前的生物負荷 過濾器消毒或滅菌及更換的周期 過濾器完整性試驗 過濾器破損、泄漏、藥液無菌過濾失敗后的偏差 非在線滅菌過濾器，滅菌后的連接操作帶來的污染 應在層流保護下完成連接 若為兩級除菌過濾，靠近灌裝點的過濾器應在層流環(huán)境下連接,除菌過濾前微生物負荷的測定 每批均須進行生物負荷的測試 測試的理由：保證除菌過濾的安全性，即過濾器足以應對挑戰(zhàn)試驗中的生物負荷水平（此生物負荷水平已通過驗證） 日常生產(chǎn)的生物負荷水平不得超過驗證時

13、采用的限度標準 過濾失敗的判定 單一過濾器系統(tǒng)比較簡單、容易 如有二個獨立的過濾器串連，應考慮到生物負荷的最差狀況 這可能與溶液在連接管路中停留的時間很長相關 第一只過濾器失敗，產(chǎn)品批須報廢,洗灌封工藝,洗瓶機,干熱隧道,隔離柜,凍干機,軋蓋機,轉移瓶塞,灌裝機,容器,內(nèi)包裝容器清洗、滅菌風險控制,洗、烘瓶室的工藝過程,風險分析 洗瓶機 清洗水的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力控制 循環(huán)使用的清洗水更換周期 清洗噴頭通暢性,風險分析 干熱滅菌柜 熱風循環(huán)干熱滅菌腔內(nèi)層流 隧道烘箱兩端低級別潔凈區(qū)域對于高級別潔凈區(qū)的污染 伴隨隧道烘箱的開啟和關閉，主要包括 烘箱內(nèi)層流風對于壓差變化的影響 溫度變化對于

14、氣流流動變化的影響 干熱滅菌隧道冷卻區(qū)存在在線不可滅菌的可能 傳送帶不能在線清洗,內(nèi)包裝容器清洗滅菌風險控制策略,清洗水的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力進行監(jiān)控，并設置有效的超限報警裝置 噴淋段水的壓力和進水量 清洗工藝用水若循環(huán)使用的，應對清洗水最大洗瓶量及更換周期通過驗證進行確定，防止清洗水對內(nèi)包裝材料的影響 清洗噴頭（水、氣）生產(chǎn)前應進行檢查（通暢性） 壓縮空氣必須經(jīng)過除菌過濾器過濾 清洗系統(tǒng)結構應保證在生產(chǎn)結束后及時將臟水排除、無積水存留 排水管必須裝有防止反倒流、反倒吸的裝置,干熱滅菌柜HEPA過濾器應有合理可靠的密封方式，前后應有壓差監(jiān)測裝置可耐受達350的工作溫度而不產(chǎn)生任何微粒、各

15、區(qū)域的前后應有良好壓差監(jiān)測控制裝置，洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差能夠控制在12.5Pa 15.0Pa； 隧道式干熱滅菌機在設計上能夠方便的進行清潔處理，對輸送網(wǎng)帶定期進行在線(超聲波)清洗； 要求干熱滅菌隧道冷卻區(qū)能夠定期使用化學氣體或電加熱的在線滅菌,膠塞清洗滅菌工藝,概述 GMP要求： 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預定用途的要求，應最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。 與藥品接觸的工藝的高風險區(qū)域，周圍環(huán)境和人的操作對暴露在操作區(qū)域中的膠塞存在潛在污染；,膠塞清洗、滅菌、轉移風險控制策略,采用可驗證設計技術，增強膠塞洗滌滅菌工藝的可靠性； 利用水力或機械攪拌脫落附著的顆粒并去除此類殘留

16、使用注射用水淋洗或清潔劑沖洗減少膠塞內(nèi)毒素負荷 控制和密閉膠塞暴露的關鍵區(qū) 滅菌后膠塞的轉移方式應能有效避免二次污染 層流保護下轉移至灌裝區(qū) 使用適用于蒸汽和環(huán)氧乙烷兩種方式滅菌的呼吸材料進行適當雙層包裝轉移至灌裝區(qū)，再逐層脫去包裝,工器具清洗滅菌工藝重點關注,根據(jù)工器具污染程度設計合理的清洗操作規(guī)程 洗滌后的工器具，根據(jù)工藝和器具的特性在濕熱或干熱滅菌柜內(nèi)滅菌，根據(jù)驗證設定裝載的形式和滅菌程序 進入B級無菌區(qū)域的器具在A級單向流空氣保護下，打開設備出口門出箱，在經(jīng)過驗證的有效期時間內(nèi)無菌器皿暫存室待用，送入各工工藝使用點 若無層流保護，也可采取對待滅菌工器具使用滅菌呼吸材料進行雙層包裝，器具

17、包裝好后使用無菌袋封口機封口，然后滅菌，以保護滅菌后工器具不被二次污染,器具滅菌工藝風險控制策略,滅菌物料裝載的確認 疏密程度 多孔類：濾器、膠塞、軟管、工作服. 硬物：清潔設備、機器配件 滅菌的條件確認 滅菌前物品的生物負荷的數(shù)量是否符合滅菌能力，滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性（產(chǎn)品的安全耐受值）； 常規(guī)滅菌過程中，每種裝載容器每種裝載方式、裝載物品種和數(shù)量須與驗證一樣； 滅菌程序驗證 溫度分布 熱穿透 微生物挑戰(zhàn)研究 腔體泄漏試驗、空氣過濾器完整性 滅菌前與滅菌后的狀態(tài)管理，防止混淆,灌裝工藝,工藝描述 在A級層流保護下的西林瓶通過傳送帶進入灌封機上； 從器具暫存室已滅菌各種器具，在A級打開內(nèi)包

18、裝，連接灌裝機入口泵，啟動灌裝機； 膠塞轉移至分裝機的旁加塞器旁，在A級層流下打開內(nèi)包裝或對接，通過物料口把膠塞倒入分裝機的加塞器上； 半加塞后的西林瓶，在層流保護下通過自動進料系統(tǒng)送入AGV小車，再由AGV小車轉運至凍干機干燥箱的小門旁；,灌裝線所處潔凈區(qū)的布局,洗瓶機：D級區(qū),灌裝間：C/B級區(qū),灌裝機/層流：A級區(qū),洗瓶機與灌裝機之間的連接,背面,正面, 通往灌裝機的穿墻隧道,洗瓶機和灌裝機之間的隧道,層流下可以經(jīng)過水浴消毒的不銹鋼傳送帶,圍墻上的不銹鋼面板,清洗過的瓶子的自潤滑面板,傳送清洗后的瓶子進入灌裝機的驅動輪,位于C級潔凈區(qū)保護下層流內(nèi)的灌裝站,帶有保護罩的穿墻隧道，用于清洗后

19、瓶子的傳送,層流區(qū)域的監(jiān)測,采用在線粒子計數(shù)器時，采樣口要靠近灌裝頭,測試項目還包括層流下多點的表面微生物及空氣微生物,粒子在線監(jiān)測固定或移動？,無固定規(guī)章，但從相應的GMP規(guī)章邏輯上考慮 A-Zones - 僅要求固定 - 要求連續(xù)的測量 B-Zones - 推薦連續(xù)的測量 C/D-Zones - 可以或者應該采用移動的測量,移動空氣粒子監(jiān)測,根據(jù)一個固定的取樣計劃(SOP)，粒子計數(shù)器從一個計數(shù)點帶到另一個點。 連續(xù)監(jiān)測取樣點僅需一位取樣者,固定在線監(jiān)測,粒子計數(shù)器被固定安裝在一個位置并永久連接到取樣探針。 取樣是連續(xù)的，不被打斷。 每個取樣點需要獨立的取樣探針和計數(shù)器 數(shù)據(jù)自動轉移 低人

20、員要求,風險分析 灌裝機運行不穩(wěn)定，中途維修導致污染 灌裝區(qū)域氣流變化導致產(chǎn)品污染 灌裝泵及零部件拆裝過程人員導致污染 灌裝過程中人員干預導致污染,灌裝風險控制策略1,穩(wěn)定、可靠是設備選型的關鍵 選用穩(wěn)定的設備或將高速設備降速使用來提高穩(wěn)定性，避免或減少無菌操作過程維修對產(chǎn)品污染 洗灌封設備匹配（運行速度的控制、滿瓶報警、減少倒瓶、空瓶、碎瓶）,灌裝風險控制策略2,層流和合理的氣流流速是降低產(chǎn)品污染的有效保證 V=0.36-0.54m/s 氣流流型，特別是兩個環(huán)境級別臨界區(qū)域，由于流速不同會導致紊流產(chǎn)生，建議采用物理隔離 減少人員在灌裝區(qū)的干擾操作，將大大降低灌裝區(qū)氣流流向變化發(fā)生的幾率（倒瓶

21、、空瓶、加塞等操作） 注意FFU自循環(huán)凈化對生產(chǎn)環(huán)境影響 FFU是無系統(tǒng)送風的，如家用空調(diào)一樣，打內(nèi)循環(huán)。 FFU的空氣取自本區(qū)，當它的取風口是敞開式的，置于送風的上側面時： 送風量越大，抽風量也大，抽風將接近地面的風，以亂流的方式干擾B or C區(qū)原來設定的方向,灌裝風險控制策略3,盡可能采取CIP和SIP，盡可能減少滅菌后器具的連接操作，降低灌裝泵及零部件拆裝過程人員導致污染 灌裝泵、灌裝頭、灌裝管線 CIP設計 在灌裝前，對灌裝機藥液接觸部分進行CIP CIP使用清洗液，純化水，WFI 清洗液用量、清洗時間等數(shù)據(jù)通過驗證獲得 SIP設計 使用純蒸汽對過濾器、緩沖罐、藥液輸送管線、灌裝頭進

22、行濕熱滅菌 對滅菌的溫度（壓力）、時間進行驗證和控制 滅菌后在驗證的時間內(nèi)使用,開放式層流罩生物去污染能力弱，只有局部消毒，如膠塞料斗、進料器等無滅菌操作，只有在一定情況下房間內(nèi)化學熏蒸（關注驗證時的考察）,灌裝風險控制策略4,使用隔離裝置，限制關鍵控制區(qū)域人員的進出，使控制區(qū)域內(nèi)的人流、物料移動頻率最少化 人員衛(wèi)生的管理和動作的規(guī)范化 傳統(tǒng)的方式是采用開放式層流罩，不能避免人員對灌裝環(huán)境影響，尤其在層流罩設置欠佳時更甚 操作人員通過聚碳酸酯門、屏風或垂簾與無菌核心隔離，操作人員在A級環(huán)境下打開設備進行工藝操作和干預，高度依賴于操作人員潔凈服的潔凈程度和操作的規(guī)范化,潔凈區(qū)對于人員的要求,潔凈

23、區(qū)對于人員的要求 管理人員應具有能力、資格和經(jīng)驗，并且人員數(shù)量充分 組織機構完善、關鍵崗位人員配備合理 生產(chǎn)、工程、維護、保潔等部門所有員工的培訓。培訓的內(nèi)容應包括潔凈廠房、衛(wèi)生學知識、微生物學知識和潔凈/無菌區(qū)域內(nèi)行為的培訓 為人員制定健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則 控制潔凈/無菌室內(nèi)人員進出量，對出入行為進行規(guī)范和控制,人員在“無菌室”的行為準則 活動的速度不能大于層流速度，如 0.45 m/s 動作要控制、緩慢 在潔凈室正確著裝 身體沒有裸露部位 每次進入潔凈室，要更換潔凈服 每 1-2 小時至少更換一次口罩 手臂或身體的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移動,無菌更衣程序驗證及日常監(jiān)測

24、表面微生物的監(jiān)測應包括如人員的胸部、手臂以及指尖等的監(jiān)測,灌裝后未完全密封產(chǎn)品的轉移,半成品轉移的風險 一些手動或機械的操作在無菌操作過程中產(chǎn)生的錯誤都有可能導致產(chǎn)品的污染 凍干劑灌裝后半成品因膠塞呈開口狀態(tài)，由操作人員轉移到凍干機干燥箱中途導致污染 凍干完畢尚未軋蓋密封的半成品，再由操作人員轉移到軋蓋機過程中導致污染,風險控制措施 盡量減少人員操作干擾，絕對避免人員接觸制品開口部位； 將操作者和高風險區(qū)域隔離開來，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性； 將操作者和產(chǎn)品隔離開來，避免人對無菌產(chǎn)品造成污染，并能更好地保護操作人員； 減少無菌區(qū)的人的數(shù)量來提高制造效率 改進凍干機進出料的方式

25、 傳統(tǒng)工藝中，操作人員手工將裝有西林瓶的托盤放進凍干機或將盤子加入到小車上，然后將托盤逐個加到凍干機的擱板上面 凍干機的門打開的角度很大，將干燥箱暴露在外界環(huán)境中 在瓶子搬運中，操作人員非常接近西林瓶，而人是無菌制品最大的污染源，無菌保護的可驗證性較差。 在凍干制劑生產(chǎn)過程中，這種灌裝半成品的轉移方法，已逐步被帶RABS系統(tǒng)的自動或半自動轉移方法所替代,軋蓋工序的風險及控制,到軋蓋之前，容器不是完全封閉的。在鋁蓋軋蓋前，瓶的密封系統(tǒng)沒有最終完成 風險控制措施 最終滅菌產(chǎn)品軋蓋一般要求在D級區(qū)完成 即使出現(xiàn)跳塞情況，污染幾率并不大，且有最終滅菌來去除產(chǎn)品微生物污染，燈檢控制微粒污染 但對于非最終

26、滅菌產(chǎn)品來說 A/C or D級環(huán)境保護 采用滅菌鋁蓋的無菌生產(chǎn)，瓶子在級狀態(tài)保護下離開無菌區(qū)，此后在級送風保護下直到軋蓋完成 潛在微粒對于環(huán)境的污染風險略高，軋蓋間負壓 或非無菌區(qū)的潔凈生產(chǎn)，但需塞蓋缺陷探測剔除設備，布局復雜,產(chǎn)品滅菌,滅菌設備 混合蒸汽滅菌柜 下排式蒸汽滅菌柜 脈動真空蒸汽滅菌柜 噴淋式滅菌柜 水浴式滅菌柜 隧道式洗瓶滅菌柜工作原理,滅菌設備核心關注點,足夠的均勻性 防止二次污染的設計 設備工作穩(wěn)定可靠,混合蒸汽滅菌柜,混合汽體滅菌柜 頂上用一風扇，使滅菌均勻 無風扇時，滅菌容易不均勻,下排式蒸汽滅菌柜,排蒸汽在上 冷空氣在下 蒸汽擠空氣,脈動真空蒸汽滅菌柜,脈動升溫滅菌

27、排汽干燥結束 殘存的空氣越少，壓力和溫度的線性越好 滅菌柜夾套進工業(yè)蒸汽進行預熱 同時水環(huán)真空泵開始3次真空脈動，達到設定的上下脈動極限 夾套以及腔體進蒸汽，達到設定的溫度以及壓力，并保壓至滅菌設定的時間 到達時間后排氣閥以及水環(huán)真空泵抽氣進行排氣，最后是呼吸器氣動閥動作，柜體壓力恢復常壓，可以開門,旋轉噴淋滅菌柜,純化水或注射用水傳熱介質過熱水滅菌 加熱時開工業(yè)蒸汽 冷卻時，可用冷凍水或自來水冷卻 產(chǎn)品轉動，受熱均勻 軟袋滅菌時，用過熱水較多，但需加壓縮空氣,-75-,干熱滅菌柜,常見程序：1802小時，細菌內(nèi)毒素下降3對數(shù)單位,-76-,隧道式洗瓶滅菌柜工作原理圖,瓶清潔,排水汽,預熱,去

28、熱原,冷卻,干熱滅菌,層流 保護,洗瓶及滅菌、去熱原為聯(lián)動線,B區(qū),滅菌設備與工藝驗證,設計確認 滅菌設備的設計首先必須滿足滅菌工藝的要求 例如：假設121下滅菌8分鐘，若熱分布溫差1，則F0的波動范圍達到6.3510分。對應殘存概率滅菌工藝，熱分布溫差設計標準很重要 必須有防止二次污染的設計 多點控制反饋設計有利于設備運行穩(wěn)定，可控,性能確認 空載熱分布和滿載熱分布 目的：考察腔室裝載區(qū)溫度分布情況，找到冷點 合格標準：以被滅菌物品的無菌保證為出發(fā)點 冷點的標準應考慮滅菌工藝的風險。通常溫差0.5 ，可認為無冷點。 溫度采集系統(tǒng)的誤差應與其目的相適應,熱穿透試驗 目的 獲取不同位置的產(chǎn)品在滅

29、菌過程中實際達到的溫度和F0值，了解不同位置的產(chǎn)品之間溫度和F0值的差異，確定實際冷點 獲取產(chǎn)品內(nèi)的溫度和F0值與滅菌設備控制和記錄的相應數(shù)據(jù)間的差異情況,滅菌過程的F0示意,標準 制定原則：保證產(chǎn)品實際獲得的溫度和F0值符合注冊標準 實際情況：溫度分布有差異，每次滅菌間有差異 引入標準偏差：產(chǎn)品內(nèi)F0值平均值(13)SD符合注冊標準 耐熱物品滅菌：F0值遠遠大于12分鐘，冷點處F0大于12分鐘,微生物挑戰(zhàn)試驗 過度殺滅滅菌工藝：能確保殺滅所有污染微生物，使產(chǎn)品中微生物存活概率不超過一百萬分之一 殘存概率滅菌工藝：證明在滅菌工藝能將符合滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活

30、概率不超過一百萬分之一,-83-,熱力滅菌常用生物指示劑,滅菌設備的狀態(tài)和維護,關鍵儀表的校驗 滅菌工藝再驗證狀態(tài) 設備工作日志、故障、修理、確認 設備變更管理 設備預修計劃和實施 防止二次污染系統(tǒng)的日常檢查方法與記錄,滅菌現(xiàn)場管理,防止差錯的措施 防止混淆的措施 滅菌過程中設備故障中止滅菌程序的管理措施,-85-,-86-,管理措施舉例,管理措施 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi) 滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下 每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測,-

31、87-,管理措施舉例,管理措施（防止混淆） 整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離 在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶 滅菌結束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責 嚴格的物料平衡,滅菌后工序,包裝完整性檢查 檢漏試驗 扭力矩檢查 外觀檢查 密封完整性驗證,-88-,-89-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風險評估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應商經(jīng)過定期審計 抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應符合標準 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過

32、驗證：參考美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關專論的要求,-90-,無菌生產(chǎn)環(huán)境,良好設計的廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝布局 動態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員的微生物污染的計劃和方法 建議連續(xù)塵埃粒子監(jiān)測 根據(jù)操作風險布置監(jiān)測點 盡量保證空調(diào)系統(tǒng)的連續(xù)運行 定期檢查、維護、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng) 環(huán)境偏差時的應對措施 SOP規(guī)定發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施 清除現(xiàn)場的產(chǎn)品和待灌裝藥品容器 適當?shù)南敬胧┖铜h(huán)境監(jiān)控 恢復生產(chǎn)的決策,環(huán)境消毒工藝,潔凈區(qū)域空間消毒方法 臭氧； 甲醛熏蒸； 過氧乙酸噴淋或熏蒸； 過氧化氯（二氧化氯）噴淋或熏蒸； 酚類與季銨鹽混合人工擦拭； 過氧化氫霧化

33、或氣化。 各消毒方法的特點 臭氧 技術相對比較成熟，目前國內(nèi)企業(yè)通常將其作為非無菌區(qū)域空間消毒的首選手段以及無菌區(qū)域空間消毒的日常維持手段,需要高濕度才能發(fā)揮作用，對設備有腐蝕作用 對孢子幾乎沒有殺滅作用，只能作為日常潔凈區(qū)維持生物負荷的手段 甲醛熏蒸 傳統(tǒng)的、國內(nèi)企業(yè)通行的潔凈區(qū)空間滅菌及除染方法，殺菌及殺孢子效果得到公認 毒性大、殘留大，容易吸附在物體及物料表面，較長時間的通風也比較難去除殘留；腐蝕性，對于彩鋼板、地面、設備及HVAC系統(tǒng)均有較強的腐蝕性 過氧乙酸噴淋或熏蒸 采用以過氧乙酸為主要成分的殺孢子劑噴淋進行潔凈區(qū)的空間消毒,對于彩鋼板、地面及設備有很強的腐蝕性，殘留且有刺激性氣味

34、 由于噴霧系統(tǒng)所噴射的為霧化的液滴，因此在空氣中的擴散性不好，重現(xiàn)性差 酚類等消毒劑人工擦拭 操作簡便，無需額外的設備，作為潔凈區(qū)日常消毒、控制生物負荷度的常規(guī)方法 人工擦拭存在嚴重的不均一性，重現(xiàn)性很差，驗證困難 過氧化氫霧化或氣化 “干法”氣化過氧化氫： 通過VHP發(fā)生器將35%雙氧水進行氣化，利用氣化后的過氧化氫氣體進行空間滅菌，對空間和氣化過氧化氫有較高的濕度要求,“濕法”氣化過氧化氫 通過閃蒸技術將雙氧水進行氣化，利用微冷凝技術在待滅菌表面形成亞微米級的過氧化氫薄層，實現(xiàn)滅菌，無需對空間進行除濕 毒性較低；不易產(chǎn)生泄漏，殘留少；對微生物有廣譜的殺滅作用，有廣譜的殺滅作用，對設備地面及墻面的腐蝕性較小 作為新興的技術，設備比較昂貴；可以提供良好的，可驗證的VHP廠家比較少選擇的余地小相對較小,A/B級無菌環(huán)境空間熏蒸滅菌的方法： 在無菌區(qū)設置獨立的熏蒸消毒系統(tǒng)，使消毒劑在各房間內(nèi)形式霧狀水氣滲透到潔凈區(qū)的每一角落.通過驗證確定消毒的劑量、空間的溫濕度、熏蒸時間和霧化程度 空間熏蒸滅菌的條件： 滅菌條件： 甲醛 設定無菌區(qū)域溫度為3540，濕度為65%75%；熏蒸4小時 殺孢子劑 設定無