1、多發(fā)性骨髓瘤,定義,是一種漿細(xì)胞克隆性疾病，惡性漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增生、廣泛浸潤(rùn)和大量單克隆免疫球蛋白的出現(xiàn)及沉淀，正常多克隆漿細(xì)胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合征、腎功能不全等臨床癥狀。 注1：最初認(rèn)為源于漿細(xì)胞的惡變，爾后免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示起始于早期前B細(xì)胞惡變?；蚱鹪从谳^前B細(xì)胞更早的造血前體細(xì)胞的惡變。也有人認(rèn)為來(lái)源于分化晚期B細(xì)胞的惡變?，F(xiàn)在還搞不清楚。,臨床表現(xiàn),中位發(fā)病年齡57歲（50-60歲最常見(jiàn)），男女比例：1.4:1 常見(jiàn)癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損害的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀（血鈣增高，腎功能損害，貧血，

2、骨?。?，以及淀粉樣變性等靶器官損害相關(guān)表現(xiàn)。 注1：目前認(rèn)為，熔骨性病變主要并非由瘤細(xì)胞直接侵蝕骨質(zhì)引起，而是由瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌一些引起激活破骨細(xì)胞所致。此外Wnt信號(hào)通道的抑制因子DKK1的MM中高表達(dá)，DKK1可抑制成骨細(xì)胞的分化和功能。,初診入院檢查,必檢項(xiàng)目： 血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血清蛋白電泳、2微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。 尿液檢查：尿常規(guī)、24小時(shí)尿輕鏈、尿免疫固定電泳 骨髓檢查：涂片、活檢+免疫組化 影像學(xué)檢查：全身X線（包括頭頸、骨盆、股骨、肱骨、腰椎、胸椎、頸椎）,初診入院檢查,對(duì)診斷或判斷預(yù)后有價(jià)值的項(xiàng)目： 血液檢查：sFLC

3、（血清游離輕鏈）。 尿液檢查：24小時(shí)尿蛋白譜（MM腎病及懷疑淀粉樣變者） 骨髓檢查：流式細(xì)胞術(shù)，F(xiàn)ISH（包括IgH重排、17p-、13q14缺失、1q21擴(kuò)增；若IgH重排陽(yáng)性，則進(jìn)一步檢測(cè)t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(4;20)等） 影像學(xué)檢查：CT、MRI、PET-CT,診斷,活動(dòng)性MM診斷需滿足第1、2條，加上第3條中任何一項(xiàng) 1、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤 2、血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（注1） 3、骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：（1）、靶器官損害表現(xiàn)（CRAB），C：校正血清鈣2.75mmol/l；R：腎功能損害（肌酐清除率40ml

4、/min或肌酐177umol/l）；A：貧血（HGB100g/l或低于正常下限20g/l）；B：溶骨性破壞，通過(guò)影像學(xué)檢查顯示1處或多處溶骨性病變。（2）、無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（SLiM），S：骨髓單克隆抗?jié){細(xì)胞比例60%；Li：受累/非受累血清游離輕鏈比100；M：MRI檢查出現(xiàn)1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。,診斷,冒煙型骨髓瘤診斷需滿足第3條，加上第1或2條 1、血清單克隆M蛋白30g/l或24小時(shí)尿輕鏈1g； 2、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10-60%； 3、無(wú)相關(guān)臟器及組織的損害。 注1：無(wú)血、尿M蛋白量限制，如未檢測(cè)出M蛋白（診斷未分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿

5、細(xì)胞30%或活檢為漿細(xì)胞瘤并需行免疫組化等證實(shí)或輕鏈限制性表達(dá)。 注2：MGUS（意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥）：同時(shí)滿足1、血清單克隆M蛋白30g/l；2、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%；3、無(wú)相關(guān)器官及組織的損害（無(wú)終末器官損害，包括溶骨改變）,分型,依照異常增殖的免疫球蛋白類(lèi)型，分為： IgG型：50-60%，具有MM的典型臨床表現(xiàn) IgA型：15-20%，有M成分出現(xiàn)在2區(qū)、骨髓中有火焰狀 瘤細(xì)胞、高膽固醇血癥和髓外骨髓瘤較多見(jiàn)等特點(diǎn)。 IgD型：少見(jiàn) IgM型：由于分子量巨大，易引起高粘滯綜合征。 IgE型：罕見(jiàn)，溶骨性病變少見(jiàn)，外周血中漿細(xì)胞增多，可呈漿細(xì)胞白血病圖像。 輕鏈型：15

6、-20%，常分化差，增殖迅速，骨骼破壞及腎功能損害較重，預(yù)后較差。 雙克隆型以及不分泌型。每一種又可以根據(jù)輕鏈類(lèi)型分為型和型。,鑒別診斷,巨球蛋白血癥：雖然血中出現(xiàn)大量單克隆IgM，但骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞增多而非骨髓瘤漿細(xì)胞增多，且少有溶骨性損害或腎功能不全。 重鏈?。貉逯袃H出現(xiàn)單克隆重鏈，輕鏈缺如，無(wú)本-周蛋白尿，多無(wú)骨骼破壞。 原發(fā)性淀粉樣變性：有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中無(wú)骨髓瘤細(xì)胞，也不出現(xiàn)溶骨損害。,分期：1、DS分期,注1、此分期著眼于腫瘤負(fù)荷而未反應(yīng)腫瘤的生物學(xué)特征，在出現(xiàn)新藥治療后，與生存的相關(guān)性較差。 注2：對(duì)于DS I期患者不需要進(jìn)行治療。 注3：IA中位生存期45

7、個(gè)月；IB期僅為22個(gè)月。,分期：2、ISS分期,注1、新藥治療時(shí)代，ISS分期在I期仍有判斷預(yù)后能力，但I(xiàn)I、III期患者生存時(shí)間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 注2：血清游離輕鏈比值0.3或32的患者預(yù)后差，有人認(rèn)為把異常游離輕鏈比值、2-微球蛋白3.5mg/l、白蛋白35g/l作為IV期，中位生存期22個(gè)月。,預(yù)后分層：1、IMWG,注1：不良FISH陽(yáng)性為t（4,14）和/或17p13缺失和/或1q21擴(kuò)增,預(yù)后分層:2、mSMART,治療：治療指征,1、對(duì)于非進(jìn)展性、無(wú)MM相關(guān)癥狀的患者（即冒煙型），一般認(rèn)為不需治療，而應(yīng)密切觀察病情。待出現(xiàn)MM相關(guān)癥狀后即可開(kāi)始治療。 2、對(duì)于冒煙型MM，不應(yīng)化

8、療但可給予免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺）或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如干擾素）治療。 3、MGUS無(wú)需治療，僅需定期復(fù)查。,治療方案的選擇,65歲，適合移植的初治患者 提倡3-6個(gè)療程含新藥方案（不含馬法蘭等烷化劑）的誘導(dǎo)治療，然后予以大劑量馬法蘭聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，移植后視MRD以及危險(xiǎn)分層情況再考慮是否鞏固治療加深緩解深度以及維持治療延長(zhǎng)CR狀態(tài)以達(dá)到長(zhǎng)期生存目的。5年生存率80% 一、誘導(dǎo)化療（以前VAD）： 1、沙利度胺為基礎(chǔ)的方案：?jiǎn)斡糜行实停?0%），聯(lián)合地米（TD），ORR：76%，VGPR：35%，CR：4-20%。該藥誘導(dǎo)CR偏低，有外周神經(jīng)毒性發(fā)生，但價(jià)格比較便宜，適合經(jīng)濟(jì)情況不佳的

9、患者。 2、來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案：聯(lián)合地米（RD/Rd）：ORR：68-91%，VGPR：24-63%，CR：4-22%。Rd聯(lián)合CTX組成CRd：ORR：85%，VGPR：47%，sCR：13.2%。RD聯(lián)合阿克拉霉素組成BiRD：ORR：90.3%，VGPR：73.6%，sCR：30.6%。來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案緩解率高，緩解質(zhì)量好，但昂貴，且對(duì)干細(xì)胞有累積毒性，3-4療程即需采干。,治療方案的選擇,65歲，適合移植的初治患者 3、萬(wàn)珂為基礎(chǔ)的方案：聯(lián)合地米（VD）：ORR：78.5%，VGPR：37.7%，CR/nCR：14.8%。突出的毒副作用是外周神經(jīng)炎但主要以1-2級(jí)為主。VD聯(lián)合C

10、TX、蒽環(huán)類(lèi)組成三藥方案:CR/nCR：32-46%,VGPR：62-74%。對(duì)造血干細(xì)胞無(wú)毒副性。還克服了t(4;14)的不良預(yù)后。缺點(diǎn)：貴。 幾藥聯(lián)合：3藥基本上優(yōu)于2藥，但4藥不一定優(yōu)于3藥，目前移植前誘導(dǎo)治療主張3藥聯(lián)合，如：VCD、VTD、PAD、VRD。 二、移植后鞏固治療：50%的患者在ASCT后并不能獲得CR，鞏固治療在移植后可進(jìn)一步加深緩解。常用方案有：TD、VTD、VRD、單藥萬(wàn)珂及Carf-TD方案。 三、維持治療：沙利度胺、來(lái)那度胺、萬(wàn)珂,、,治療方案的選擇,65歲及不適合移植的初治患者 一、誘導(dǎo)化療（以前是MP）：8-9個(gè)月的有效治療達(dá)到最大程度的緩解。 1、沙利度胺

11、為基礎(chǔ)的方案：TD劣于MP；CTDa略優(yōu)于MP；MPT：PFS：15-27.5個(gè)月，OS：45.3-51.6個(gè)月。沙利度胺為基礎(chǔ)的方案中MPT療效最佳，相對(duì)耐受性較好，使用方便，價(jià)格便宜，是老年MM的一線方案。 2、萬(wàn)珂為基礎(chǔ)的方案：MPV：PFS：24個(gè)月，3年OS：68.5%。對(duì)腎功能不全的老年患者不適宜用馬法蘭方案，VD方案更適合。 3、來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案：RD/Rd；MPR：PFS：14個(gè)月，3年OS：62%。 三、維持治療：沙利度胺、來(lái)那度胺、萬(wàn)珂,難治復(fù)發(fā)的方案選擇,原發(fā)耐藥的選擇： 換用未用過(guò)的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT，符合臨床試驗(yàn)者進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？蛇x方案有： Rd、RVD、MPR、RCD、RAD、BDCEP、大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）、DT-PACEV,難治復(fù)發(fā)的方案選擇,復(fù)發(fā)患者的治療：需個(gè)體化評(píng)估以決定治療時(shí)間。 伴有CRAB表現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，需立