1、第六章，藥物的定量構(gòu)效關(guān)系教學(xué)目標(biāo)與要求，通過本章的教學(xué)，學(xué)生可以基本掌握漢森方法和其他定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法?！娟P(guān)鍵難點】藥物定量構(gòu)效關(guān)系的漢斯方法。藥物的生物活性是由化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)決定的。研究了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系。該數(shù)學(xué)模型用于描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)之間的定量關(guān)系，即定量構(gòu)效關(guān)系。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是研究一組化合物的活性或毒性與其結(jié)構(gòu)、物化或拓撲特征之間的關(guān)系，并通過數(shù)理統(tǒng)計揭示一組化合物的活性和上述結(jié)構(gòu)。1869年，Crum-Brown和fraser提出化合物的生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)之間存在一定的函數(shù)關(guān)系f (C)，但未取得成功。后來，上述理論被Richt的實驗

2、所證實，他發(fā)現(xiàn)該化合物的麻醉效果與其水溶性成反比。邁耶和歐弗頓證明了該化合物的麻醉效果與其脂水分配系數(shù)成正比。1939年，弗格森用數(shù)學(xué)公式表達了化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系：logI/Ci=mlogAi k Ci是系列中產(chǎn)生一定生物效應(yīng)的第一個化合物的濃度；Ai是一個物理參數(shù)，例如ith化合物的溶解度、分配系數(shù)或蒸汽壓。k和m是特定生物系統(tǒng)的常數(shù)。它還沒有在實踐中得到發(fā)展和應(yīng)用。20世紀(jì)60年代，Hansch和Fujita提出了疏水參數(shù)()，并在此基礎(chǔ)上，于1964年提出了藥物定量構(gòu)效關(guān)系的線性自由能相關(guān)公式，即Hansch方程。LG1/C=K12，基爾和霍爾在1976年提出了分子連接方法LG

3、1/C=B1X C1xv D2X.20世紀(jì)60年代末，模式識別方法被應(yīng)用于構(gòu)效關(guān)系的研究，各種參數(shù)被用來通過計算機對具有不同生物活性的化合物進行分類。目前，定量構(gòu)效關(guān)系研究在預(yù)測化合物的生物活性、結(jié)構(gòu)和選擇性、藥代動力學(xué)、幫助理解藥物作用機制和預(yù)測受體圖像等方面取得了一些成果。然而，在預(yù)測化合物的生物活性、藥代動力學(xué)和毒性方面還有很大的差距。定量構(gòu)效關(guān)系是一種研究方法，是定量解釋分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)之間關(guān)系的科學(xué)或技術(shù)。它結(jié)合了物理化學(xué)、物理有機化學(xué)、量子化學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和計算機科學(xué)的知識和方法。第一部分是線性自由能相關(guān)分析。首先，從熱力學(xué)原理出發(fā)，導(dǎo)出了漢斯-福吉塔方程，并

4、研究了藥物作用的條件。認為具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的藥物分子具有生物活性，并在作用位點與某些細胞成分相互作用。從給藥到生物效應(yīng)的整個過程包括轉(zhuǎn)運和藥物受體相互作用，由許多單位速率過程和平衡過程組成。在瞬間產(chǎn)生的生物效應(yīng)(速率)是d效應(yīng)/d t=BKkC C C是給藥部位的摩爾濃度或初始劑量；k是一系列連續(xù)平衡的總平衡常數(shù)，k是整個過程中限速步驟的速率常數(shù)，b是比例因子。如果該過程基于穩(wěn)態(tài)理論，則效應(yīng)BkC如果生物學(xué)評價是使用分離的組織或器官，則將藥物直接添加到組織或器官所在的介質(zhì)中，并且轉(zhuǎn)運過程相對較快，則效應(yīng)BKC，當(dāng)在一定時間內(nèi)達到相同的效應(yīng)時，生物活性強度通常用濃度或劑量來表示，例如， 當(dāng)測定整個系

5、列化合物的活性時，b是常數(shù)，上述公式可以改變?nèi)缦拢簂og1/C=logk常數(shù)C log1/C=logK常數(shù)C C C C C是當(dāng)量濃度或當(dāng)量劑量； 1/C或log1/C是對藥物生物活性、系統(tǒng)平衡常數(shù)和過程速率常數(shù)的度量藥物分布系數(shù)、電參數(shù)和立體參數(shù)的變化直接影響藥物的轉(zhuǎn)運和與受體相互作用的變化。Hansch因此提出了線性自由能相關(guān)法方程：log(1/C)=a(logP)2 blogP Es C對于一系列化合物，如果只改變了基本結(jié)構(gòu)中的取代基，則方程變?yōu)椋簂og(1/C)=a(LogP)2 b Es C LogP是分配系數(shù)；是取代基的疏水常數(shù)；是漢斯方程取代基的電常數(shù)；Es是Taft群的三次常數(shù)

6、，c是常數(shù)。2.定量構(gòu)效關(guān)系的Hansch Fujita分析法的操作步驟如下：1 .從先導(dǎo)化合物出發(fā)，根據(jù)藥物化學(xué)原理和一定的規(guī)律，設(shè)計合成了第一批化合物；2.通過體外或活體生物系統(tǒng)定量測量和評價合成化合物的活性；3.確定或計算化合物的物理和化學(xué)參數(shù)或取代基常數(shù)；4.計算機驅(qū)動的多元回歸分析程序，采用逐步展開或逐步回歸的方法，得到一個或幾個理化參數(shù)與生物活性之間具有顯著相關(guān)性的hansch方程；5.利用所得方程解釋作用模式或機理，預(yù)測化合物的活性，指導(dǎo)下一輪合成化合物的設(shè)計，重復(fù)上述步驟，可以得到更完善、更有意義的構(gòu)效關(guān)系方程。3.第一批化合物的選擇。第一批化合物是一種叫做訓(xùn)練集的通用模型。訓(xùn)

7、練集的選擇對于復(fù)合特征的提取非常重要。應(yīng)注意以下幾點：(1)具有結(jié)構(gòu)特異性作用的化合物應(yīng)具有相同或相似的基本結(jié)構(gòu)，以確保所有化合物與同一受體相互作用，即它們具有相同的作用機制?；衔锏奈锢砗突瘜W(xué)性質(zhì)或取代基的性質(zhì)應(yīng)該充分不同，以便訓(xùn)練集的特征可以有很大范圍的變化，并且在預(yù)測化合物的活性時有足夠的插值和擴展空間。化合物的物理化學(xué)參數(shù)或基團常數(shù)應(yīng)該是正交的。生物活動強度的變量應(yīng)該足夠大。第一批化合物的數(shù)量n應(yīng)該與變量m、n、m有一個適當(dāng)?shù)谋壤?Hansch方程的推導(dǎo)是基于一些前提，即所有化合物在與受體結(jié)合時都有相同的限速反應(yīng)。Hansch方程沒有考慮體內(nèi)代謝的差異。有一定的近似值。第二部分是物理和

8、化學(xué)參數(shù)的表示。1.電氣參數(shù)1。在有機化學(xué)中，哈米特常數(shù)常用來表示化合物的推拉電子作用。哈米特用兩個參數(shù)描述了化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)速率常數(shù)或平衡常數(shù)之間的關(guān)系。是基團吸引或排斥電子到苯環(huán)上取代基的能力的量度，表明取代基通過誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)對苯環(huán)的間位或?qū)ξ浑娦再|(zhì)的影響。是所研究的反應(yīng)的特征值，它表明在這種反應(yīng)器中取代基的電變化的敏感性。log=log=k和k0分別代表取代化合物和母體的飽和穩(wěn)定反應(yīng)速率常數(shù)；k和K0代表取代和母體化合物的反應(yīng)平衡常數(shù)。通過測量苯甲酸和取代苯甲酸在25丙酮水溶液中的離解常數(shù)KH和KX，根據(jù)以下等式計算出K，k0，K，K0，的值：此時log為1，一些有機物質(zhì)的反應(yīng)常數(shù)可以在

9、表中找到。路徑共軛當(dāng)取代基與反應(yīng)中心直接共軛時，取代基和反應(yīng)中心產(chǎn)生路徑共軛。3.脂肪族取代基的電位常數(shù)。斯溫效應(yīng)和電阻效應(yīng)是感應(yīng)電導(dǎo)效應(yīng)或場效應(yīng)，電阻效應(yīng)是共振電效應(yīng)。5.偶極矩6。離解常數(shù)7。核磁共振的化學(xué)位移。紅外吸收光譜的吸收線頻率。氧化還原半波電位10。紫外光譜的摩爾折射。2.疏水性參數(shù)、log 1/c、log p、log生物活性與分配系數(shù)之間的拋物線關(guān)系、分配系數(shù)、最佳分配系數(shù)，1。取代基疏水基指標(biāo)變量一般為0或1，第三節(jié)回歸分析的可靠性為95?；貧w分析參數(shù)有：樣本數(shù)n相關(guān)系數(shù)r標(biāo)準(zhǔn)差s顯著性檢驗值f值、s=、(y觀察y計算)2，n k 1，r2為可解釋方差1 r2為無法解釋的方差

10、k為變量數(shù)，第四節(jié)為應(yīng)用實例。1.預(yù)測同系物5取代芐基的生物活性。對大腸桿菌二氫葉酸還原酶的抑制作用如下：LG1/KIAPP=1.38 (0.30) MR3，50.82(0.35)MR45.77(0.25)N=23R=0.918S=0.23。當(dāng)KIAPP對該化合物產(chǎn)生50%抑制作用時的摩爾濃度表明取代基的折射率具有有限的值。2.定量藥物設(shè)計QSAR的研究可以指導(dǎo)化合物的進一步設(shè)計，并導(dǎo)致新藥的發(fā)現(xiàn)。3.為了幫助理解藥物的受體圖像，磺胺類藥物的抗菌效果及其抗菌效果與解離常數(shù)之間的關(guān)系：LG(1/c)=2.103(0.29)PKA 0.155(0.02)PKA 21.351(0.96)N=39，R

11、=0.939，S=0.321 LG 275(0.65) n=39，r=0.956，s=0.275，log 5游離磺胺比中性磺胺具有更高的活性。當(dāng)?shù)〈碾娯撔栽黾訒r，其活性降低。自學(xué)：亞硝酸脲的抗白血病作用，磷酸酯的抑制膽堿酯酶作用，芳香三嗪化合物的抗癌作用的例子，55模式識別，1。一般概念，模式識別是一種利用人工智能技術(shù)進行多元數(shù)據(jù)分析的方法，其基本功能是對化學(xué)中的幾個對象或事件進行合理的分類或判斷。例如，有機化合物的紅外吸收光譜在1680cm-1處有一個強吸收峰，表明羰基的存在。化合物在二維模式空間中的分布，模式識別分為監(jiān)督學(xué)習(xí)系統(tǒng)(或監(jiān)督分類)和非監(jiān)督學(xué)習(xí)系統(tǒng)(或非監(jiān)督分類)。監(jiān)督分類是基于已知分類的復(fù)合樣本。在模式中，無監(jiān)督分類不需要預(yù)先知道復(fù)合樣本的類別屬性，也不依賴于訓(xùn)練集，而是在模式空間中尋找數(shù)據(jù)集的自然類別或聚類。模式識別分為參數(shù)模式識別和非參數(shù)模式識別。參數(shù)模式識別是根據(jù)訓(xùn)練集的參數(shù)值確定識別標(biāo)準(zhǔn)，用于識別未知化合物的類別。二是實施過程，確定特征，三是模式分類方法1。線性學(xué)習(xí)機本質(zhì)上是確定在二維、三維或多維模式空間中劃分化合物的直線或平面或多維表面的位置。在預(yù)測未知物體時，我們只需要看到它們在超平面的哪一側(cè)。假設(shè)訓(xùn)練集屬于兩種類型的模式簇A和B，并且法向向量W(W1，W2，這兩種類型的超平面原