1、原發(fā)性肝癌TACE聯(lián)合分子靶向治療臨床應(yīng)用初步結(jié)果,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探 積極處理不良反應(yīng) 如何選擇患者,2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名 可評估的73例（84.9%） 獲得慈善贈藥56例(76.7%) 未獲得贈藥30例(繼續(xù)用藥中6例),一般資料（PAP）,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,中國 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù),TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,臨床使用標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)期生存3個月 無法切除和/或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期HCC 有影像學(xué)可評價的病灶 ECOG評分0-2分 BCLC B和C CHILD-PUGH A級或B級,中國 醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫

2、瘤 醫(yī)院數(shù)據(jù),治療方案： 索拉非尼400 mg/日，BID，間隔12 h 持續(xù)用藥，介入治療期間不停藥 服藥前后2 h禁止高脂飲食 如出現(xiàn)/級限制性毒副作用，酌情予劑量減半或停藥,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（一）,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（二）,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,患者基線特征（三）,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,結(jié)果統(tǒng)計（截止2011年5月，尚未達(dá)到中位OS，亦無同期對照TACE數(shù)據(jù)）,不良反應(yīng),TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探,病人個體化方案調(diào)整及處理保證病人足量持續(xù)用藥,疾病進(jìn)展患者分析 （n=

3、17 / 73）,靶向藥物停藥或減量影響療效？,現(xiàn)臨床應(yīng)用的酪氨酸激酶抑制劑均為激酶抑制劑，而非滅活劑，所以存在停藥反彈的危險 如格列衛(wèi)治療就明確建議劑量不低于200mg/d，否則影響療效 抑制劑不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥；不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療；進(jìn)展期患者應(yīng)足量連續(xù)服用，無時限限制,靶向藥物停藥或減量影響療效？,停藥原因,患者因素 家屬因素 經(jīng)濟(jì)因素 環(huán)境因素 地理因素 副反應(yīng)無法耐受 其他因素,依從性如何保證？,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探 積極處理不良反應(yīng) 如何選擇患者,靶向藥物的安全性,靶向藥物的不良反應(yīng)較化療藥物相對低 廣泛應(yīng)用后，其特異的不良反應(yīng)引起重視 靶

4、向藥物聯(lián)合TACE有哪些不良反應(yīng)？ 更加需要引起我們的關(guān)注,靶向藥物常見的不良反應(yīng),皮膚粘膜毒性 腹瀉 血壓升高,索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級,索拉非尼治療HCC常見不良反應(yīng),Bruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),索拉非尼治療患者減量/停藥比例,HFSR,患者減藥比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究顯示：在用藥患者中，導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)；導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng)、乏力和肝臟

5、功能障礙,Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34.,患者停藥比例,乏力,6%,5%,5%,手足皮膚反應(yīng),口服多吉美后出現(xiàn)最多的副反應(yīng) 一般在用藥兩周左右出現(xiàn) 并達(dá)到最嚴(yán)重，后逐漸減輕 疼痛感通常于6-7周明顯減輕甚至消失,中國與歐美人群的不良反應(yīng)對比（腎癌數(shù)據(jù)）,手足皮膚反應(yīng)發(fā)生的可能機理,靶向藥物所致手足皮膚反應(yīng)的機理尚不清楚 病理檢查發(fā)現(xiàn)：皮膚顆粒層變薄或消失，細(xì)胞角化不全或角化過度，基底層細(xì)胞分裂象增多1 可能與直

6、接抑制EGFR 和/或阻斷 其下游的MAPK信號途徑2有關(guān),Robert C et al. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491 D. T. Alexandrescu, et al. Clin Exp Dermatol. 2006 Oct 11,手足皮膚反應(yīng)分級,不影響日?；顒拥妮p微皮膚變化或紅斑 無疼痛 無功能缺失,患者無法工作且影響日?；顒拥钠つw改變 痛感強烈 功能完全喪失,影響患者日常活動的皮膚改變 可能會有痛感 功能未受影響 可能會輕微影響日常活動,手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理,一般治療： 加強皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦 使用潤膚霜或潤滑劑應(yīng)用含水分多的乳

7、液 對癥治療： 局部使用含尿素的乳液或潤滑劑 如果需要則使用抗真菌藥或抗生素治療 推薦： 尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯 請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚,隨著治療時間的延長，癥狀會逐漸緩解,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,腹瀉,腹瀉是所有酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng) 可能機制：使腸道腺體分泌增多，大便性狀改變,與基線相比大便次數(shù)增加4 次/天,每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多，有大便失禁，需要靜脈補液超過24小時，需要住院治療,與基線相比大便次數(shù)增加46 次/天 ，需要靜脈補液24 小時,級別,描 述,出現(xiàn)生命危險，例如血液動力

8、學(xué)紊亂,腹瀉分級,*NCI CTCAE v3,常規(guī)處理 避免可加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因) 避免大便軟化劑和纖維素 藥物治療 患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時即開始治療 洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保護(hù)劑（如思密達(dá)） 標(biāo)準(zhǔn)劑量(易蒙停)：起始劑量4 mg，隨后每4小時2 mg; 嚴(yán)重時起始劑量4 mg，隨后每2小時2 mg,腹瀉處理,飲食宜低脂,油大即引起腹瀉加重 服藥時間建議: 早10點 晚9/10點(睡眠時胃腸蠕動減弱，可避免夜間便意，影響睡眠) 餐后食香蕉一根,2-3根/日 富含鎂離子,緩解胃腸粘膜過度分泌 緩解腸道痙攣,減輕腸道過度蠕動引起的不適,腹瀉個案處理經(jīng)驗,手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療

9、效正相關(guān),EJC,42,2006,548-556,血壓升高,大部分的抗血管生成藥物都存在血壓升高的不良反應(yīng)!,VEGF,Verheul H et al, Nature Rev. Cacer, 2007,7:475,血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的可能機制,與VEGF的抑制有關(guān),血管系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié),內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2 血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管） 血管僵硬 內(nèi)皮素功能紊亂,血 壓 升 高,高血壓的監(jiān)測與處理,Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,基線血壓監(jiān)測 - 關(guān)注隱性高

10、血壓 全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測 對有高血壓病史的患者，每天自行監(jiān)測血壓,監(jiān)測！,高血壓的監(jiān)測與處理,標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療：血管緊張素受體阻滯劑、受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等 優(yōu)化藥物選擇(非肝代謝)： 纈沙坦(代文. 80320 mg Qd)； 阿替洛爾(氨酰心安, 50100 mg Qd) HCTZ(海捷亞, 12.5100 mg Qd); 替米沙坦 (美卡素, 2080 mg Qd),Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,血壓難以控制 氨氯地平(絡(luò)活喜，2.510 mg Q

11、d) 經(jīng)過降壓處理后血壓仍持續(xù)升高或出現(xiàn)高血壓危象者，考慮減量或停藥,治療,靶向治療聯(lián)合TACE應(yīng)關(guān)注的其他問題,肝功能損害,索拉非尼對總體人群肝功能無顯著影響 肝癌患者的肝功能損傷很大程度可能源 于基礎(chǔ)肝臟疾病,肝功能損傷問題,兩個大型III期研究顯示 安慰劑組患者肝功能不良反應(yīng)的發(fā)生率與索拉非尼治療組相似,(NCI CTCAE 3.0),SHARP: 根據(jù)基線總膽紅素水平分析肝功能異常的AE發(fā)生率,*注： NCI-CTCAE V3.0 肝功能異常定義： 1級2級 3級 4級 黃疸 撲翼樣震顫 肝性腦病或肝昏迷 ULN：正常值上限,關(guān)于膽紅素升高,高膽紅素血癥分級：1級（ULN-1.5ULN

12、)，2級（1.5-3.0ULN), 3級（3.0-10.0ULN)，4級（10.0ULN).,索拉非尼引起膽紅素升高具體機制不清，可能的機制： 間接膽紅素在肝臟通過UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）代謝轉(zhuǎn)化為可通過膽汁分泌的直接膽紅素。索拉非尼在肝臟的代謝也需通過UGT途徑，對于UGT酶的潛在性競爭性抑制作用可能影響膽紅素在肝臟的代謝，造成總膽紅素的升高,關(guān)于膽紅素升高,患者不同肝功能狀況用藥建議,Zhu AX, Clark JW. Commentary: Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma an

13、d Underlying Child-Pugh B CirrhosisEvidence and Controversy. The Oncologist 2009;14:6769 Miller AA, Murry DJ, et al. Phase I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction: CALGB 60301. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1800-5.,對于在索拉非尼治療過程中出現(xiàn)的膽紅素升高現(xiàn)象應(yīng)根據(jù)患者的其他肝功能指標(biāo)

14、及全身狀況進(jìn)行綜合判斷,膽紅素升高患者索拉非尼應(yīng)用,總膽紅素正常上限為25ug/L，50ug/L時可識別黃疸,肝功能相關(guān)問題總結(jié),索拉非尼無顯著增加肝功能損傷傾向 關(guān)注膽紅素水平及凝血功能（INR、血小板） 肝功能急性損傷時，減量或停藥,應(yīng)對不良反應(yīng)小結(jié),索拉非尼的不良反應(yīng)大多輕微可控 積極處理不良反應(yīng)，可以提高患者依從性，減少其導(dǎo)致的劑量調(diào)整及停藥，保證用藥時間，進(jìn)而提高療效 處理不良反應(yīng)還可以告知患者尋求以下幫助： 多吉美護(hù)士 免費800熱線 其他?？漆t(yī)師（如皮膚科、消化內(nèi)科、心內(nèi)科等）,目錄,TACE聯(lián)合索拉非尼臨床應(yīng)用初探 積極處理不良反應(yīng) 如何選擇患者,如何選擇患者,服藥時機：與TACE聯(lián)合應(yīng)用，期間無需停藥 肝功情況:正常值3倍以下 ECOG體能狀態(tài)：評分0-2 腫瘤大小、位置是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不影響療效 能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼,選擇合適患者，獲益更為顯著，提高治療效果 選擇合適患者，提高患者依從性，延長用藥時間，使治療順利進(jìn)行