1、慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵襲性肺曲菌霉病,慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。病因不十分清楚，但認(rèn)為與肺部對(duì)有毒顆粒或氣體的異常反應(yīng)有關(guān)。,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001,慢性阻塞性肺病定義,在美國(guó)，大約1400萬(wàn)人罹患COPD。COPD是第2位造成勞動(dòng)力喪失的原因，僅次于心臟疾病，并且是第4位最常見(jiàn)的死亡原因。 -COPD死亡者，90%以上的年齡在55歲以上； -COPD，男性比女性更多見(jiàn)，其對(duì)生命的威脅，以男性為大； -白種人多于非白種人，藍(lán)

2、領(lǐng)工人多于白領(lǐng)工人。在一些家族成員中，較易發(fā)生COPD，提示該病有遺傳傾向；,流行病學(xué)資料,-在存在化學(xué)物質(zhì)或非危險(xiǎn)性粉塵污染的環(huán)境中工作，可增加COPD發(fā)病的危險(xiǎn)； -吸煙較職業(yè)的危險(xiǎn)性更大。大約10%15%的吸煙者發(fā)生COPD。用煙斗吸煙或吸雪茄者，其發(fā)病率高于不吸煙者，但低于吸紙煙者。慢性支氣管炎和肺氣腫的死亡率，吸紙煙者明顯高于不吸煙者。隨年齡的增長(zhǎng)，吸煙者肺功能喪失的速度明顯大于不吸煙者。吸煙越多者，肺功能喪失越嚴(yán)重。,流行病學(xué)資料,-2000年WHO估計(jì)全世界有274萬(wàn)人死于COPD，到2020年死亡人數(shù)可達(dá)到350萬(wàn)人； -根據(jù)2003年WHO資料，估計(jì)在2020年COPD將從現(xiàn)

3、在的全球死因的第4位攀升至第3位； -每年COPD可能影響多達(dá)6億人； -目前整個(gè)亞太地區(qū)的 COPD 患病率已經(jīng)達(dá)到6.3%；在臺(tái)灣，40歲之后COPD的患病率是16%。,流行病學(xué)資料,Lancet (1997年，349卷，1269-1276頁(yè)),Centers of Disease Control， 2001,冠心病,腦血管意外,COPD,0,其它,19651998年美國(guó)死亡率變化,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,COPD急性發(fā)作（AECOPD）是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，雖然病毒和細(xì)菌感染最為常見(jiàn)，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)真菌感染也是COPD患者

4、病情急劇惡化的原因之一，并且正在逐年上升。侵襲性侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常見(jiàn)于免疫抑制者，預(yù)后極差，病死率為50%100%。,流行病學(xué)資料,-近年來(lái)COPD合并IPA的病例逐漸增加，入住ICU的重癥COPD可能與IPA發(fā)病具有相關(guān)關(guān)系，同時(shí)，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有極大比例，且診斷、治療困難，病死率極高； -已經(jīng)把COPD列為IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何對(duì)重癥COPD合并IPA的患者進(jìn)行早期診治，改善其預(yù)后，已成為值得關(guān)注的問(wèn)題。,流行病學(xué)資料,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711

5、-1717,全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),不同基礎(chǔ)疾病的比例%,美國(guó)2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的患者群體前 三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。,10,20,30,40,0,白念 熱帶 克柔 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿薩絲 絲狀菌,188例IFI 真菌所占比列 山東省千佛山醫(yī)院ICU（20092013）,50,42,24.6,4.3,10.1,15.9,17.4,2.9,1.4,2.9,分離率（

6、%）,621病例 確診 (n=115) 擬診(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004， 170: 621,15,6,4,12,曲霉菌感染科室分布,不同部位IFI流行病學(xué)差別,以念珠菌最為常見(jiàn)，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%,隱球菌最為多見(jiàn)，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84% 侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間,中國(guó)1998-2007年16個(gè)

7、中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%,以念珠菌最為多見(jiàn)，院內(nèi)獲得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%,一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%,COPD合并IPA危險(xiǎn)因素,1、糖皮質(zhì)激素： -激素可損傷患者的免疫功能，特別是抑制組織巨噬細(xì)胞殺傷孢子和單核細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)菌絲的防御作用； -激素可促進(jìn)體外真菌特別是曲霉菌生長(zhǎng)，真菌生長(zhǎng)速度可能是決定其毒力大小的因素之一，并與激素呈劑量依賴性關(guān)系； -IPA患者中存在COPD等基礎(chǔ)肺病的患者占40%42%，其中70%100

8、%的患者有激素用藥史。,COPD合并IPA危險(xiǎn)因素,2、廣譜抗生素：有研究結(jié)果表明，80%診斷為IPA的COPD患者接受過(guò)抗生素治療。雖然未證實(shí)廣譜抗生素是否會(huì)造成真菌定植并促進(jìn)IPA的發(fā)展，但多因素分析結(jié)果顯示，IPA的發(fā)生與應(yīng)用較多種類的抗生素相關(guān)?？股貞?yīng)用的種類越多，發(fā)生IPA的危險(xiǎn)越大。,COPD合并IPA危險(xiǎn)因素,3、氣道基礎(chǔ)疾病：IPA患者具有潛在的肺部疾病且激素治療損傷了氣道的防御機(jī)制。在有基礎(chǔ)肺部疾病時(shí)，即使激素的用量極低，也存在感染IPA的風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者的氣道粘膜和粘膜纖毛功能廣泛受損，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入氣道壁內(nèi)。,COPD合并IPA危險(xiǎn)因素,4、曲霉

9、菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特別是對(duì)有基礎(chǔ)疾?。–OPD、肺囊性纖維化、靜止期結(jié)核等）的患者可能會(huì)增加IPA的風(fēng)險(xiǎn)。曲霉菌定植可以是患者存在輕度免疫抑制的標(biāo)志，提示此類患者存在發(fā)生嚴(yán)重免疫抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期階段。若患者僅存在曲霉菌定植，但同時(shí)有臨床肺部感染癥狀，即使使用抗真菌藥治療，病死率仍高達(dá)12%50%。,IPA的診斷-臨床特點(diǎn),缺乏特異性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難是IPA的重要特點(diǎn)?？股刂委煙o(wú)效的肺炎伴隨進(jìn)行性加重的呼吸困難是COPD合并IPA的主要臨床特點(diǎn)，患者多有明顯的支氣管痙攣，發(fā)熱者不到半數(shù)，大量激素治療可能是COPD患者發(fā)熱不明顯

10、的原因。從出現(xiàn)癥狀到診斷IPA時(shí)間中位數(shù)為79天（214天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉絲也是IPA的重要臨床表現(xiàn)。,IPA的診斷-痰標(biāo)本檢查,痰涂片及纖支鏡下呼吸道取樣（包括肺泡灌洗）檢查對(duì)于IPA的診斷有一定的幫助。由于曲霉菌廣泛存在于自然界，所以取材于患者非無(wú)菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性的意義存在爭(zhēng)議。 痰培養(yǎng)陽(yáng)性不是診斷IPA的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但在重癥COPD患者中不容忽視，特別對(duì)于抗生素治療無(wú)效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)診斷IPA提示意義更大。,IPA的診斷-影像學(xué)檢查,肺部出現(xiàn)非特異性斑片狀滲出影的患者約占半數(shù)，迅速進(jìn)展為累及多葉的肺炎征象，病情可

11、以在3周內(nèi)從上呼吸道定植發(fā)展到死亡。反復(fù)的CT檢查對(duì)早期診治有積極的作用，能改善患者的總體生存率。 影像學(xué)的典型表現(xiàn)為：實(shí)變影、結(jié)節(jié)影、暈輪征和空氣新月征。,Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT檢測(cè)中描述暈輪征。并正式發(fā)表于1996年：暈輪-結(jié)節(jié)或腫塊周圍的毛玻璃樣不透光區(qū)（圖A）; 病理學(xué)： 肺泡出血包圍下的肺梗死 (圖B)。,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的診斷-影像學(xué)檢查,IPA患者早期出現(xiàn)暈輪征的幾率較高，隨著時(shí)間的推移，幾率降低； Caillot考察了25例粒缺、惡性血液病及IPA患者的肺CT：暈輪

12、征在第0、3、7及14d出現(xiàn)的幾率分別是96%、68%、 22%和 19%； 另一項(xiàng)40例的研究表明：暈輪征在第1、 4、 8、 和16d的發(fā)生幾率分別是88%,、63%、 37%和 18%。,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的診斷-影像學(xué)檢查,暈論征與多種肺部疾病相關(guān)聯(lián),Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,空氣新月征多出現(xiàn)在IPA后期,在感染起始的第3、 7和 1

13、4d，空氣新月征的發(fā)生率為8%、28%和63%，非特異性結(jié)節(jié)影發(fā)生率為 31%、50%和18%。,肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的重要特征,235例IPA患者CT 特征,大結(jié)節(jié)（1cm） 221（94） 光暈征 143 （60） 肺實(shí)變 71 （30） 大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài) 63 （27） 空洞樣病變 48 （20） 支氣管炎改變 37 （16） 多發(fā)小結(jié)節(jié)影（1cm） 25 （11） 胸膜滲出液 25 （11） 新月征 24 （10） 非特異性磨玻璃樣改變 21 （9）,Greene submitted， from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.,IPA的診斷-纖

14、支鏡檢查,纖支鏡行支氣管肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷、活檢、鏡檢、測(cè)定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)，對(duì)于提高IPA患者診斷率具有重要價(jià)值。 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，對(duì)包括重癥COPD在內(nèi)的ICU患者，其敏感度和特異度分別為88%和87%，但這種方法的可重復(fù)性和早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)。,IPA的診斷-GM試驗(yàn),1、半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的成分，當(dāng)曲霉菌生長(zhǎng)和侵入組織時(shí)釋放。 2、美國(guó)FDA批準(zhǔn)GM試驗(yàn)用于IPA的診斷。 3、2008IDSA指南：該實(shí)驗(yàn)可用于IPA早期診斷，特別是高?；颊哌B續(xù)性監(jiān)測(cè)。,GM試驗(yàn)診斷

15、IPA價(jià)值的薈萃分析： 檢索時(shí)間：1991年1月2008年12月； 收集文獻(xiàn)：共納入文獻(xiàn)36篇（英文33篇，中文3篇，其中前 瞻性研究25篇（69），4959例患者，總體研究人群的IPA平均患病率為11(5324959）； 納入標(biāo)準(zhǔn)：（EORTcMSG）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。亞組分析包括臨界值、年齡、陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義、疾病譜、患病率及臨床治療策略等。合并各亞組的敏感度及特異度進(jìn)行薈萃分析。,中華結(jié)核與呼吸雜志。 2010,33：758-765,IPA的診斷-GM試驗(yàn),GM不同臨界值時(shí)診斷的敏感度和特異度（%）,結(jié)果顯示，隨著臨界值增高，GM試驗(yàn)的敏感度下降，而特異度升高，組間敏感度(F=105，P005)、特

16、異度(F=128，P005)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 說(shuō)明在不同臨界值下，檢測(cè)血清曲霉菌GM抗原對(duì)IPA均具有較好的診斷效力。,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,不考慮GM臨界值時(shí),亞組不同陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)GM敏感度和特異度（%）,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,國(guó)內(nèi)不同人群GM試驗(yàn)應(yīng)用,肺泡灌洗液的GM試驗(yàn),一項(xiàng)關(guān)于對(duì)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)的研究，主要用于IPA的診斷。 -目的：評(píng)價(jià)肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)作為早期診斷IPA工具的作用。 -結(jié)果：肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)診斷IPA的靈敏度及特異度均較高，分別為

17、88%和87%。 -缺陷：無(wú)法確定是定植還是感染。,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34.,PCR法作為一種早期診斷方法已開(kāi)始應(yīng)用于IPA患者。血清樣本PCR的特異度和敏感度均約為70%。大多數(shù)對(duì)IPA患者肺泡灌洗液樣本進(jìn)行PCR的研究均表明結(jié)果存在明顯的假陽(yáng)性率（1020%)，且PCR不能區(qū)分感染和定植，PCR標(biāo)本易污染，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。目前尚未見(jiàn)PCR用于COPD合并IPA診斷價(jià)值的研究報(bào)道。,IPA的診斷PCR檢測(cè),Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Micro

18、biol. 2005 Jan;43(1):299-305 Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.,對(duì)于易發(fā)生IPA的高?；颊?GM試驗(yàn)和PCR是篩選IPA的重要檢查； GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查可提高IPA的早期診斷率。,IPA的診斷-早期GM試驗(yàn)聯(lián)合CT檢查,AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷分確診、臨床診斷、擬診和定植四個(gè)級(jí)別。 -定植：COPD患者下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但不伴有呼吸困難、氣道痙攣加重和新發(fā)肺部浸潤(rùn)影； -擬診：接受激素治療的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GO

19、LD）分級(jí)為或級(jí)，近期出現(xiàn)呼吸困難加重，3個(gè)月內(nèi)的胸部影像學(xué)檢查具有提示意義，而下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陰性；,-臨床診斷：在擬診基礎(chǔ)上，下呼吸道標(biāo)本或血標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性，血清曲霉菌抗體陽(yáng)性，GM檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性； -確診：對(duì)3個(gè)月內(nèi)新發(fā)的肺部病變進(jìn)行針吸活檢或尸檢，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查顯示曲霉菌絲生長(zhǎng)和組織破壞，并伴有下呼吸道標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)、血清曲霉菌抗原或抗體檢測(cè)及分子生物學(xué)、免疫學(xué)方法和（或）培養(yǎng)3項(xiàng)中一項(xiàng)陽(yáng)性。,AECOPD新診斷標(biāo)準(zhǔn),IPA治療時(shí)機(jī)的選擇,早期診斷和早期治療是改善預(yù)后的唯一方法，若初始治療距IPA首發(fā)癥狀超過(guò)10天，則病死率高于90%； COPD合

20、并IPA的真實(shí)發(fā)病率可能為臨床所低估，因此，提高認(rèn)識(shí)，早期疑診，積極尋找證據(jù)，早期治療，將可能改善重癥COPD合并IPA的預(yù)后； 是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是決定是否早期治療的關(guān)鍵。,侵襲性肺曲霉菌病危險(xiǎn)因素,Meersseman. CID. 2007; 45(2): 205-216,確診/臨床診斷曲霉菌感染病死率,ICU非惡性腫瘤患者曲霉菌感染病死率,Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625,185

21、0 ICU 住院患者中有127 例（6.9%）發(fā)生曲霉菌感染或定植; 89 /127（70%）沒(méi)有血液惡性腫瘤疾??； 67 / 89 確診或臨床診斷為曲霉菌感染； 33 / 67（50%）為 COPD 患者。,ICU IFI患者經(jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)與否病死率比較,Zilberberg et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:150,法國(guó)180所ICU入組300名侵襲性念珠菌感染患者,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑類藥物的使用: 增加念珠菌耐藥性,氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高， 唑類暴露后耐藥率顯著升高,抗真菌藥的不同作用機(jī)制,-

22、41-,真菌細(xì)胞膜 磷脂雙分子層,麥角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 : 卡泊芬凈 抑制葡聚糖合成酶， 破壞細(xì)胞壁,氮唑類：氟康唑、 伏立康唑、伊曲康唑 抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,真菌細(xì)胞壁,常用抗真菌藥物的抗菌譜比較,htt

23、p:/.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,42,R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感; V:多變,2011 ECCMID 指南,43,ECCMID=歐洲臨床微生物學(xué)與感染病大會(huì) ESCMID=歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì) EFISG=ESCMID真菌感染研究小組,ESCMID Diagnostic NR:無(wú)研究數(shù)據(jù),Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.,泊沙康唑（posac

24、onazole）-伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑類抗真菌藥物。抗菌譜廣，對(duì)于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對(duì)比較罕見(jiàn)、接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等也有效。,新型抗真菌藥物-泊沙康唑,本品適用于多種對(duì)兩性霉素不能耐受或難治性IFI的治療；對(duì)高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長(zhǎng)期白細(xì)胞減少的患者。本品比對(duì)照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可降低IFI相關(guān)的病死率。,新型抗真菌藥物-泊沙康唑,預(yù)防治療-泊沙康唑?qū)邮芤浦不颊?47,挽救性治療-泊沙康唑累計(jì)臨床有效率,治療第4周、第8周和第12周的累積臨床有效率分別為69.5%、62.7%和64.4%。,臨床有效率,Future Microbiol. (2012)