1、偏差管理,2011.8.21,中國大冢制藥有限公司 李量,2010版GMP對偏差的要求,第二百四十七條各部門負責人應(yīng)當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。 第二百五十條任何

2、偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。,偏差（Deviation）,是指對批準的指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標準操作規(guī)程等）或規(guī)定的比標準的偏離（ICHQ7a）。,偏差分類,生產(chǎn)偏差 規(guī)程、處方、設(shè)備或參數(shù)等 實驗室偏差 超標（OOS） 超趨勢（OOT）

3、超期望（OOE）,偏差范圍,文件的制定及執(zhí)行方面 物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面 生產(chǎn)、檢驗過程的控制方面 環(huán)境控制 儀器設(shè)備校驗 清潔方面 設(shè)備/設(shè)施/計算機及系統(tǒng) 生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理 驗證,偏差處理的一般流程,記錄偏差,情況分析與報告,立即采取措施,原因調(diào)查,結(jié)果審批開啟CAPA,偏差回顧與總結(jié),記錄相關(guān)的所有信息，并上報,收集、記錄相關(guān)數(shù)據(jù)和信息， 通報相關(guān)部門,評估嚴重程度，采取立即采取 措施，視情況逐級上報,調(diào)查根本原因,審批偏差報告，啟動CAPA,年度和階段性回顧、總結(jié) 偏差處理流程及有效性,偏差處理中的問題,發(fā)生偏差的根本原因未調(diào)查清楚、偏差重復(fù)出現(xiàn)； 偏差發(fā)生的數(shù)量很多，審批的報

4、告多； 發(fā)生偏差，未進行穩(wěn)定性考察； 后補偏差報告。,實驗室偏差管理,第二百三十八條應(yīng)當對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 調(diào)查原則：假設(shè)有錯原則。 出現(xiàn)OOS/OOT/OOE結(jié)果，必須進行調(diào)查以確認其結(jié)果的有效性。有效則需行動。,實驗室調(diào)查注意事項,所有原始數(shù)據(jù)均需保留； 需要嚴謹、科學(xué)的分析； 復(fù)驗和重新取樣需要評估和批準； 及時溝通，擴大調(diào)查； 調(diào)查要有時限； 定期回顧。,實驗室調(diào)查注意事項,重新取樣的條件 原

5、樣品被污染或發(fā)生變化，不能使用 原樣品量不夠 可證明原樣品不具有代表性,瞬間停電,事件：2011年*月*日10點12分，發(fā)生停電，10點16分恢復(fù)供電 采取措施：恢復(fù)供電后 1）潔凈區(qū)自凈30分鐘后，潔凈度檢測合格； 2）恢復(fù)送液系統(tǒng)； 3）灌裝機排廢4組； 4）重新取微生物樣； 5）產(chǎn)品的分段標識； 6）滅菌機內(nèi)產(chǎn)品重新升溫滅菌。 原因：市政供電線路故障。,不可控發(fā)生 關(guān)鍵是如何恢復(fù)，考慮各工序的風險，逐一處理。,收率超上限,事件：*批產(chǎn)品收率為95.8%，超收率上線95.0% 原因調(diào)查：調(diào)配量增加了150升，損耗不變，致收率升高。,生產(chǎn)批量未固定； 生產(chǎn)工藝規(guī)程未規(guī)定批量； 工藝驗證未規(guī)定

6、批生產(chǎn)量； 不同批量生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可能不同。,完整性測試儀故障,事件：A生產(chǎn)線精密過濾器完整性測試儀故障，無法使用。 采取措施：借用B生產(chǎn)線完整性測試儀。 原因調(diào)查：儀器零件老化、劣化。 應(yīng)對措施：訂購新儀器。 該情況在新儀器投入使用前一直存在。,設(shè)備維護計劃； 設(shè)備更新計劃； 對此情況可采用臨時變更處理。過程跟蹤。,藥液組分含量異常,事件1：測定調(diào)配液A組分含量為98.2%，標準為98.5%101.5%（通常為 99%101%）。 啟動實驗室調(diào)查：未見異常。 采取措施：追加A組分投料，測定含量為99.8%。 原因調(diào)查：原料入廠取樣、檢驗， 處方，原料領(lǐng)用，稱量，投料，調(diào)配液取樣均未見異常。,

7、原因未查明,重復(fù)出現(xiàn),藥液組分含量異常,事件2：對新入廠的一批A原料含量測定，發(fā)現(xiàn)有一個樣品數(shù)據(jù)明顯低于其他樣品。 實驗室調(diào)查：重新取樣測定，結(jié)果與原結(jié)果一致。 原因調(diào)查：對該批到貨的40桶全部取樣測定含量，只有一桶含量低，其他基本一致。 結(jié)論：原料含量不均一。 擴大調(diào)查：詢問供應(yīng)商，供應(yīng)商解釋“為提高產(chǎn)品質(zhì)量增加了精密過濾（0.45微米）”。 原因 ：過濾前處理的水未完全清除，未進行過濾器潤洗，致先過濾的產(chǎn)品含水量增加，含量降低。,實驗室調(diào)查，提供可靠數(shù)據(jù)； 未解決根本原因，偏差重復(fù)出現(xiàn)； 此類問題，逐包裝鑒別仍有風險； 供應(yīng)商變更工藝未通知，供應(yīng)商協(xié)議中應(yīng)明確； 供應(yīng)商審計管理的重要。,糾

8、正預(yù)防措施,2010版GMP對CAPA的要求,第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當與風險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。 第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當采用適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（三）確定所需采取的

9、糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責人；（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。 第二百五十四條實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。,概念,糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良的原因所采取的行動。 預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。 糾正措施與預(yù)防措施的根本區(qū)別：糾正是用來防止事情的再發(fā)生，而預(yù)防是用來防止事情的發(fā)生。,糾正和預(yù)防的來

10、源,環(huán)境監(jiān)測,趨勢分析,偏差處理,穩(wěn)定性考察,年度回顧,投訴/退貨/召回,超標結(jié)果,校驗/維修/維護,審計整改,管理回顧,糾正預(yù)防措施,一般流程,識別 評估 調(diào)查 原因分析 制定計劃 執(zhí)行 CAPA跟蹤 CAPA關(guān)閉,CAPA措施的來源和流程,變更,穩(wěn)定性數(shù)據(jù),各類偏差/OOS,投訴/召回,PQR/趨勢分析,偏差信息,CAPA關(guān)閉,風險評估,內(nèi)/外審計,調(diào)查,行動方案,實施,效果,CAPA措施的來源和流程,CAPA的監(jiān)控過程,預(yù)設(shè)的過程、參數(shù)、流程（SOP）,驗證,變更,偏差,主動改進,非預(yù)期變化,糾正預(yù)防措施,原參數(shù)不合理,原參數(shù)合理,拉環(huán)改進,客戶投訴：拉環(huán)拉斷，瓶蓋未開啟。 風險：影響臨床使用，丟掉客戶。 調(diào)查：開栓力與拉斷力之差有問題，原因是模具老化。 制定計劃：1）調(diào)整磨具（短期）， 2）新形式易撕膜（長期）。 實施： 效果追蹤 CAPA關(guān)閉