1、前列腺癌內(nèi)分泌治療金寶湯泌尿外科講座，張曉唯北京大學(xué)人民醫(yī)院，背景，前列腺癌內(nèi)分泌治療一線治療晚期前列腺癌；適用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當(dāng)于TNM期的T3、N01和M1期。哈金斯在1947年首次推斷雄激素剝奪可以治療前列腺癌；內(nèi)分泌治療的機(jī)制和前列腺癌的發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，尤其是細(xì)胞因子和生長因子的作用；8698前列腺癌是一種激素依賴性腫瘤，主要與睪酮的刺激有關(guān)；睪丸中95%的睪酮由睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，前列腺的內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素的刺激下，腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶產(chǎn)生5%的睪酮。ADT降低雄激素水平，ADT影響雄激素受體，

2、雄激素受體不僅與雄激素結(jié)合，還與其他配體結(jié)合。白細(xì)胞介素-6和蛋白激酶-A能激活雄激素受體。當(dāng)雄激素缺乏時(shí)，這些受體介導(dǎo)的途徑被激活，導(dǎo)致前列腺癌的進(jìn)展。3。雄激素阻斷機(jī)制。雄激素阻斷途徑，雄激素清除源：睪丸切除術(shù)；抗雄激素藥物：類固醇：醋酸環(huán)丙孕酮；阻斷雄激素受體和抑制黃體生成素；心血管疾病的并發(fā)癥；已禁用。非甾體：氟他胺；阻斷雄激素受體和睪酮反饋；黃體生成素和睪酮增加，無明顯性腺功能減退。它還包括比卡魯胺和尼羅替米，抑制雄激素合成(腎上腺來源):抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮；相當(dāng)于全腎上腺切除術(shù)；需要?dú)浠傻乃奢o助治療；LHRH抑制：LHRH類似物：大量垂體前葉受體脫敏，不能刺激釋放黃體生成素

3、；早期暫時(shí)性睪酮增加；LHRH拮抗劑：阻斷受體，睪酮立即下降。2辣根過氧化物酶模擬物(LHRHa)，戈舍瑞林(Norred):3.6毫克，每月皮下注射一次。作用機(jī)制在正常生理?xiàng)l件下，LHRH以脈沖的形式從男性下丘腦釋放，間隔約90分鐘，與垂體細(xì)胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起黃體生成素釋放，進(jìn)而刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。Norad是一種緩釋LHRHa植入物，與天然LHRH相似，但其功效比天然LHRH強(qiáng)100倍。因此，在單用去甲腎上腺素注射的早期，大多數(shù)LHRH受體被去甲腎上腺素占據(jù)，血漿中黃體生成素濃度暫時(shí)升高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也暫時(shí)升高。在諾瑞德和LHRH受體的持續(xù)作用下，垂體表面的LHRH受體

4、消失(受體下調(diào))，從而抑制垂體分泌黃體生成素和睪丸分泌睪酮。目前LHRHa常用的亮丙瑞林有兩種(3.75毫克)，每月肌肉注射一次。布舍瑞林有注射劑和滴鼻劑兩種：500克，皮下注射，一天三次，連續(xù)7天，然后每天皮下注射200克中藥滴鼻劑，一天六次，每次一滴。不良反應(yīng)使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在2-3周內(nèi)升高，使患者處于“急性加重期”，臨床癥狀加重，如骨腫瘤加重、骨髓儲(chǔ)存不足、脊髓受壓，甚至偏癱和死亡。因此，抗雄激素制劑應(yīng)在使用LHRHa之前和期間給藥。熱潮紅，性欲減退，ED。階段總結(jié)，雄激素阻斷后的反應(yīng)，前列腺癌患者的前列腺特異性抗原水平在一個(gè)月內(nèi)下降超過80%，無病進(jìn)展期較長；雄激素

5、難治性前列腺癌患者仍無一例外地需要ADT。5，日常生活活動(dòng)后的常見并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松；熱潮紅；性功能障礙；認(rèn)知障礙；男性乳房發(fā)育；貧血。6.聯(lián)合治療，聯(lián)合根治性前列腺切除術(shù)：新輔助的ADT根治性前列腺切除術(shù)不能降低生化復(fù)發(fā)率，聯(lián)合放射治療ADT聯(lián)合外放射治療可提高總生存率，腫瘤特異性生存率，延長無疾病進(jìn)展的時(shí)間，male最大雄激素阻斷，前列腺癌內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致等量的二氫睪酮(DHT)，其刺激正常和癌性前列腺細(xì)胞的生長，并產(chǎn)生功能活性男性激素。MAB指的是同時(shí)從睪丸和腎上腺中去除雄激素。方法是患者接受去勢治療(如手術(shù)去勢或藥物去勢)，同時(shí)給予抗雄激素治療，從而達(dá)到前列

6、腺癌的理想治療效果。警惕AAW抗雄激素戒斷綜合征的出現(xiàn)。經(jīng)MAB治療后，患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)可得到改善，但經(jīng)過一段時(shí)間(1-2年內(nèi))后，腫瘤進(jìn)展。停用MAB后，約40%患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)可得到緩解(1年以上)。這種現(xiàn)象被稱為AAW抗雄激素戒斷綜合征。原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細(xì)胞增殖，而此時(shí)抗雄激素反而可以刺激腫瘤細(xì)胞的生長。因此，一旦MAB治療不能抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展，抗雄激素藥物(尤其是氟他胺)應(yīng)立即停止。間歇性內(nèi)分泌治療(間歇性內(nèi)分泌治療)用于緩解臨床癥狀，當(dāng)前列腺特異性抗原和睪酮降至正常水平以下時(shí)，內(nèi)分泌治療完全停止。經(jīng)過密切觀察，如果血漿睪酮水平上升，前列腺特異性

7、抗原值呈指數(shù)增長，MAB將再次使用。階段總結(jié)、ADT治療的時(shí)機(jī)、激素治療的前景、激素非依賴性前列腺癌的治療、什么是雄激素非依賴性細(xì)胞？有如下幾種解釋：睪丸切除術(shù)僅減少前列腺中60%的雄激素，40%來自腎上腺雄激素。癌細(xì)胞在低濃度雄激素下逐漸適應(yīng)這種環(huán)境，對雄激素變得不敏感。前列腺癌最初有對雄激素不敏感的克隆細(xì)胞。前列腺基底細(xì)胞含有大量的抗凋亡基因，如BCI-2或突變型P53，它們都具有抗凋亡功能。雄激素受體突變，突變后雄激素受體對雄激素不敏感。雄激素受體表達(dá)消失。一線和二線內(nèi)分泌治療，酮康唑(P450依賴性抑制劑)，糖皮質(zhì)激素，雌二醇磷酸氮芥5-還原酶抑制劑，二次化療，雌二醇磷酸氮芥。阿霉素酮康唑。阿霉素，