1、神經(jīng)修復不僅僅是細胞治療腦微循環(huán)灌注治療初步探索,中國武警總醫(yī)院神經(jīng)血管外科 武警總醫(yī)院神經(jīng)修復學研究所 毛更生,神經(jīng)修復學簡介,神經(jīng)修復學是研究和探索神經(jīng)系統(tǒng)損害或退變后的神經(jīng)調控、神經(jīng)重塑、神經(jīng)保護、神經(jīng)再生、結構修補或替代、神經(jīng)免疫調節(jié)及血管再生等神經(jīng)修復機制和治療干預策略的一門新興科學。 核心目的：促進受損神經(jīng)結構或功能的改善。 涉及領域：多學科交叉融合。,神經(jīng)修復學干預策略*,*陳琳, 黃紅云. 國際神經(jīng)修復學會北京宣言(2015年德黑蘭版).中華細胞與細胞雜志 2015.5(3):216.,Neurorestorative interventions*,Pharmaceutical

2、 or chemical therapies Modulation by electro-magnetic stimulation Biomaterials and bioengineering Restorative surgery Combinations,*Wise young, Ziad M AIZoubi, Hooshang Saberi.et al.Beijing declaration of international association of neurorestoratology.Journal of Neurorestoratology. 2015(3):1-2.,Cel

3、l therpies may become a key clinical therapeutic option for acute, subacute, and chronic CNS diseases or damage.,目前用于臨床治療的細胞可以分為三類*,成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能細胞，如嗅鞘細胞、雪旺細胞、神經(jīng)祖或前體細胞、神經(jīng)元、小突膠質前體細胞、肝細胞、心肌細胞、胰島細胞及其前體階段的細胞； 基質或間充質類細胞，包括來自于骨髓、周圍血或臍帶血的單個核細胞及其分類和增殖培養(yǎng)的細胞，以及來自于臍帶、脂肪等組織的基質或間充質細胞； 全能、多能或單能分化潛能的干細胞，如胚胎干細

4、胞、人類誘導多能干細胞等。,* Vivek Misra, Michael M et al, Stem cell therapy in ischemic stroke: Role of IV and intra-arterial therapy; Neurology 2012,79:S207,細胞治療,2020/7/31,神經(jīng)干細胞*(neural stem cells, NSCs),* Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges; Cell S

5、tem Cell 17,2015(7):11-22,2020/7/31,* Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges; Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22,間充質干細胞*(mesenchymal stem cells, MSCs),2020/7/31,*Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress

6、 and challenges; Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22,胚胎干細胞*(embryonic stem cells, ESCs),細胞治療途徑,靜脈途徑 動脈途徑 腦實質或脊髓實質注射 腦室內注射 腰穿、枕大池穿刺 鼻內,細胞治療途徑,細胞治療途徑靜脈途徑,經(jīng)靜脈途徑的治療方法存在以下問題： 須經(jīng)過肝腸循環(huán)代謝； 全身分布致血藥濃度降低； 透過血腦屏障的藥物大大減少；,腦池、腰大池：腦脊液腦分界面（腦腦脊液屏障）,腦脊液與神經(jīng)組織隔開的結構： 腦和脊髓表面的軟腦膜； 神經(jīng)組織中在血管周圍延伸的蛛網(wǎng)膜下腔； 腦室的室管膜表面,腦脊液腦分界面,腦表面覆蓋軟腦膜

7、由一層疏松的軟腦膜細胞和一層附著的基膜組成； 基膜下方是星形膠質細胞足突； 相鄰軟腦膜細胞或者星形膠質細胞之間沒有細胞間的緊密連接； 結論：神經(jīng)組織細胞外空間幾乎直接與蛛網(wǎng)膜下腔相通，即腦脊液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞外之間沒有生理學屏障。 蛛網(wǎng)膜下腔是藥物或細胞的一條有效通道。,細胞治療途徑動脈途徑,經(jīng)動脈途徑的治療方法具有如下優(yōu)勢： 安全、高效、微創(chuàng) 歸巢性，可有效通過血腦屏障 不經(jīng)過外周循環(huán)代謝 局部血藥濃度高,血腦屏障,毛細血管管腔內壁的內皮細胞； 內皮細胞外環(huán)繞管腔的一層連續(xù)的基膜； 粘附在管腔外表面的一層星型膠質細胞足突。 血腦屏障毛細血管內皮細胞間的緊密連接； 分子水平：血腦屏障是一個連

8、續(xù)的環(huán)繞著內皮細胞的脂質雙層結構。,血腦屏障,如何透過血腦屏障？,提高血腦屏障通透性的藥物： 鹽酸罌粟堿*、亞硝酸戊脂以及甘露醇等 頸內動脈注射造影劑可導致血腦屏障通透性增加,*Platz J et al, Disruption of the blood-brain barrier by intra-arterial administration of papaverine: a technical note; Neuroradiology 2008 Dec;50(12):1035-9. *Krishan M, Gudelsky GA et al, Manipulation of olfact

9、ory tight junctions using papaverine to enhance intranasal delivery of gemcitabine to the brain ; Drug Deliv 2014 Feb;21(1):8-16.,提高血腦屏障后藥物選擇性,腦保護藥物 神經(jīng)營養(yǎng)藥物 細胞治療,武警團隊研究現(xiàn)狀基礎研究*,* Du S, Guan J, Mao G et al,Intra-arterial delivery of human bone marrow mesenchymal stem cells is a safe and effective way t

10、o treat cerebral ischemia in rats.Cell Transplant.2014;23:Suppl 1:S73-82. * Xu Y, Du S, Yu X et al, Human bone marrow mesenchymal stem cell transplantation attenuates axonal injury in stroke rats.Neural Regen Res.2014 Dec 1;9(23):2053-2058.,武警團隊研究現(xiàn)狀基礎研究,SD大鼠腦缺血再灌注模型中，經(jīng)頸內動脈灌注胞磷膽堿后，腦內血藥濃度遠遠高于經(jīng)尾靜脈給藥途徑,

11、經(jīng)動脈治療途徑國外研究現(xiàn)狀,Nogueira/ AJNR 30 / Jan 2009,Jeon / AJNR 33 / Dec 2012,經(jīng)動脈治療途徑國外研究現(xiàn)狀,武警團隊研究現(xiàn)狀臨床研究,超選眼動脈注入美法侖治療眼球內視網(wǎng)膜母細胞瘤,眼球供血：眼動脈 視網(wǎng)膜母細胞瘤（眼球內D期）：局限于眼球內 注入美法侖：Melphalan.L苯丙氨酸氮芥*；,*杜世偉等.超選眼動脈介入灌注美法侖治療眼內期視網(wǎng)膜母細胞瘤.中華神經(jīng)外科雜志J, 2014,30(3): 263-266.,眼動脈的模式圖以及超選眼動脈造影圖像可見視網(wǎng)膜均勻顯影,頸內動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,患者入組標準

12、 診斷符合1995年全國腦血管病會議通過的各類腦血管疾病診斷要點 類型均為完全前循環(huán)梗塞型或部分前循環(huán)梗塞型（按牛津社區(qū)腦卒中工程提出的OCSP分型法），既往無腦卒中病史 治療期間未出現(xiàn)意識障礙，未出現(xiàn)新發(fā)梗塞灶及梗塞后出血 發(fā)病24小時內入院，且未經(jīng)過動、靜脈溶栓治療，年齡在50-70歲之間； 無心源性栓子證據(jù)，無嚴重臟器功能障礙,26,頸內動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,療效評估方法 NIHSS評分、MMSE量表評分以及ADL量表評分 入院時、治療14d后及出院3月后 以NIHSS評分的變化統(tǒng)計有效率 安全性評估方法 治療時觀察生命體征、意識狀態(tài)、肢體活動變化，記錄不良反

13、應 復查CT 復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等,27,NIHSS評分與MMSE量表：實驗組14d、3月優(yōu)于對照組（P0.05），其中NIHSS評分較入院明顯改善,28,頸內動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,ADL量表：實驗組14d、3月較入院改善明顯，且優(yōu)于對照組（P0.05） 出院3月后的有效率：實驗組明顯優(yōu)于對照組，兩組有效率比較有統(tǒng)計學差異（P0.01） 。,29,頸內動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,頸內動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,2020/7/31,CBF,CBV,術前,術后,臨床研究結果,頸內動脈內持續(xù)高壓灌注結合藥物（甘露醇）開放血腦屏障 通透性增加6-40倍 較對側半球高出 130%-280% 頸內動脈內藥物灌注提高藥物局