1、薛駿復旦大學附屬華山醫(yī)院復旦大學腎臟病研究所，IgA腎炎的發(fā)病機制、病理及治療，首要特征：發(fā)病率呈明顯的區(qū)域差異，流行病學資料顯示亞洲人的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數的30%左右，其次是歐洲，約20%，北美最多的第二個特點第三個特征是以血尿為主，但臨床表現范圍廣的腎小球疾病約40P%的患者是上呼吸道感染后發(fā)作性肉眼血尿30%的患者只是鏡下血尿，而伴有或不伴有蛋白尿的其他10%的患者是腎病綜合征和進行性腎功能障礙中5%的患者是惡性高血壓和急進性腎功能不全。 因此，總體上，大多數IgA腎病患者預后良好，約15 %在10年后出現腎功能衰竭，200%的患者在20年后出現腎功能衰竭。 發(fā)病機制：1.IgA

2、異構化2 .粘膜骨髓軸異常調節(jié)3 .基因多態(tài)性4 .異構化IgA介質膜細胞增殖、足細胞凋亡、間質纖維化、IgAN患者血清中IgA1存在糖基化異常，主要表現為ser/thr-o-ga lnac3- neu5a c、暴露的GalNAc 另一方面，暴露的GalNAc成為新生抗原，被IgG識別，形成IgA1-IC- IgG免疫復合物，Berger J在腎移植患者中發(fā)現了一個現象，相當多的IgA腎病患者腎移植后原發(fā)病復發(fā)。 另一方面，Silva FG發(fā)現附著于供體系膜區(qū)的IgA，腎臟移植到非IgA腎病的受體后逐漸消失。 該組現象IgA在腎臟中的沉積主要來源于全身產生和清除IgA的異常，黏膜骨髓軸調節(jié)異常

3、：局部黏膜天然免疫功能降低化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞的異常表達骨髓組織對IgA腎病記憶淋巴細胞貯水池Th1/Th2的極性化作用于IgA腎病發(fā)病，上感、 IgAN血尿加重，各種病原體介導，de Fijter等將霍亂毒素b亞基疫苗接種IgA腎病患者及正常對照健康人鼻粘膜下，但IgA腎病患者粘膜及系統(tǒng)分泌的IgA明顯低于正常人群。 另一方面，Roodnat等人在口服接種活著的傷寒疫苗后，也得到了與上述同樣的結果。 這些現象導致局部黏膜免疫功能降低，大量病原體不能在局部及時有效地清除，致使黏膜固有層及黏膜外骨髓、扁桃體等組織致敏的記憶淋巴細胞形成增加，為隨后產生大量異構IgA奠定了基礎。

4、 局部黏膜天然免疫功能下降： DC功能異常j鏈陽性的漿母細胞異常聚集于骨髓，在黏膜低聚集局部吞噬細胞表面CD89的低表達、化學趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細胞中的表達異常： CCL25的表達及CCL28和CXCL12在扁桃體骨髓中的高表達導致IgA陽性j鏈陽性的淋巴母細胞骨骨髓組織是引起IgA腎病的記憶淋巴細胞的貯藏池：早發(fā)ddY小鼠骨髓移植到靜止型ddY小鼠，結果后者IgA在系膜區(qū)的沉積顯著增加，大量蛋白尿反而將靜止型ddY小鼠骨髓移植到早發(fā)ddY小鼠， 后者的IgA沉積明顯減少，蛋白尿明顯將早發(fā)ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠(aly/aly小鼠是先天性淋巴結和外周粘膜淋巴組織

5、不足的小鼠品種，由于NIK基因的突變)，后者只有IgA沉積在腎臟， 無蛋白尿與腎損害暗示骨髓組織僅提供大量異常的IgA，需要進一步腎損害的Th1/Th2極性化在IgAN發(fā)病中的作用：Th1/Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用： Th1極性化，通過ITAM途徑FcR1， 激活FcRIV受體，促進大量吞噬細胞的激活，引起的Th2極化是通過ITIM途徑激活FcRIIB受體，抑制吞噬細胞的激活，減輕腎臟損傷，基因多態(tài)性：1，3半乳糖轉移酶活性降低是引起IgA異構化的重要因素因此，其編碼基因C1GALT1和其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的關系(北京) d32-CCR5基因多態(tài)性與IgA

6、N的預后密切相關(法國) ACE基因多態(tài)性：日本人發(fā)現DD基因型、d等位基因和IgAN進展之間的相關AGT基因多態(tài)性：日本的研究結果是T235等位基因，而C(-20 )是與腎功能惡化相關的IL-1等位基因2(IL12 )和IL-1Ra等位基因2(IL12 ) TNF-等位基因2(TNF2)與3個步驟： (1)循環(huán)中引起腎炎的IgA、或IgA-IC復合體的形成；(2)與對應于系膜區(qū)的受體結合。 (3)介導一系列病理生理變化，如炎癥介質的活化、炎癥細胞的浸潤、細胞增殖、足細胞凋亡、間質纖維化等。 pIgA1-IC -TfR、1gA腎病的病理組織學分級(Lee、1982 )、1gA腎病的腎小球病變的

7、病理學分級(HAAS 1997 )、分子病理學： (1)化學趨化因子IFN-r/IL-10的比例與腎功能惡化正相關炎癥因子的表達和蛋白尿的程度正相關IL-10的表達與小管間質損傷相關；(2)生長因子主要為轉化生長因子(TGF-)、血小板生長因子(PDGF )、成纖維細胞生長因子；(3)黏附因子主要為ICAM-1、ELAM-1和vccf (4)纖維化的相關因子主要為ASMA (抗平滑肌抗體)，并與間質纖維化平行地表達。 這些主要生物活性物質的高表達結合形態(tài)學的改變，為臨床判斷IgAN病情發(fā)展提供了重要線索，是今后形態(tài)功能病理學發(fā)展的方向。 臨床病理新分型1 .單純性鏡下血尿型(I-H )尿檢異常

8、：鏡下血尿，無蛋白尿，無肉眼血尿。 腎功能正常，無高血壓。 病理：病理變化輕，系膜區(qū)IgA沉積少、硬化小球少、無新月體、小管間質病變輕、血管病變不明的電鏡排除“薄基底膜腎病”2 .尿檢異常型(uab )的發(fā)病常被遮住，病程不明，臨床癥狀明顯無低蛋白血癥，腎功能正常，無高血壓。 輕度系膜增生性腎炎、從FSGS至腎小球硬化系膜區(qū)的沉積除IgA外，IgG較多，出現血管袢沉積，間質病變雖輕至中度，但不存在廣泛硬化。3、反復發(fā)作肉眼血尿型(rgh )肉眼血尿反復發(fā)作新鮮或陳舊，次數2次發(fā)作首次有數小時(24小時以下)先兆性感染(上感多，可能是膽囊炎或拉肚子)，發(fā)作期間有腰酸腹痛。 肉眼血尿發(fā)作期有持續(xù)尿

9、檢查異常，但尿蛋白一般在1.5g/24h、最大2.0/24h以下無明顯的低蛋白血癥，腎功能有正?；蜉p度異常。 發(fā)病的年齡以青年居多。 肉眼血尿發(fā)作1個月內，可見節(jié)細胞性月牙體(10 )，無袢壞死，小球硬化少，間質病變輕，無嚴重血管病變。 4、新月體型(Cres.IgA-N )發(fā)病陡，臨床上血尿突出。 伴有肉眼血尿可持續(xù)校長時間，或鏡下血尿超過50萬/ml。 可合并高血壓，血肌酐可能輕度部分患者ANCA陽性。 病理：多伴有前綴壞死，新月體15，血管可呈纖維素樣變性或壞死，Fibrin染色陽性。 5 .大量蛋白尿型(MP )以尿蛋白和水腫為主要表現，無肉眼血尿。 尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血癥

10、明顯，Alb30g/l，有高脂血癥，有明顯水腫。 血壓正?；蜉p度上升，腎功能可不正常，病程長。 病理：以小球硬化多見，基底膜病變多，小管間質病變輕中度。 高血壓型(HT )突出表現為血壓持續(xù)升高，經常使用降壓藥物控制，可有不同程度的腎功能衰竭，或合并不同程度的尿檢異常。 孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白3.5g/24h。 血壓上升，超過140/85mmHg，有無其他目標臟器障礙。 Scr正?；蛏仙?，但為5mg/dl。 慢性化病變重，球狀硬化多，間質病變中至重度血管病變突出，血管透明病變多。 7 .終末期腎功能衰竭型(ESRD )血肌酐大于5.0mg/dl。 在病理多見球性硬化，小管間質病變

11、嚴重。 免疫和非免疫治療是目前關注的焦點主要集中在三個方面： 1、如何決定哪些患者需要接受治療。 2 .如何確定綜合治療方案。 3 .如何個人選擇免疫和非免疫治療方案。 治療、獨立危險因素：腎功能損傷、大量蛋白尿、高血壓和高尿酸血癥Bartosik LP等研究顯示，平均動脈壓(MBP )超過97mmHg的IgAN患者每增加1mmHg MBP，每年的GFR均多于0.2ml/min 24hr尿蛋白危險因子、IgAN患者的組織學危險因子、a :獨立的危險因子、非免疫治療： ACEI/ARB扁桃體切除魚油抗血小板、抗凝血脂降低治療、ACEI/ARB: Praga M等是在隨機對照研究實際達到相同的血壓

12、控制目標的前提下最近完成的COOPERATE研究入選336例非糖尿病腎病患者，其中50%為IgAN，亞組分析顯示ACEI聯合ARB治療不僅能更有效地降低蛋白尿，同時還能更顯著地緩解腎功能進展。 血壓控制的復蓋目標也達成一致，對蛋白尿1.0g/d的患者為BP125/75mmHg，對蛋白尿0.5-1.0g/d的患者為BP130/80mmHg .扁桃體切除，Barta等人隨訪了35位IgAN患者的Xie Y等54 其中48名接受扁桃體切除，隨訪48-326月，經Kaplar Meier和多元回歸分析，扁桃體切除組腎存活率(89.6% )明顯高于對照組(63.7%，P=0.0329 )，故反復扁桃體感

13、染后有肉眼血尿，腎功能輕度損傷重復腎活檢資料提示扁桃體切除可減少IgA沉積和系膜增生，但對小管萎縮、小動脈硬化不利，魚油：瑞典一組研究資料提示32名IgAN患者(伴有中度腎功能損傷)，魚油治療對腎功能保護無任何益處。 Mayo醫(yī)學中心隨機對照研究共選入106名IgAN患者，隨訪蛋白尿1g/d、Scr3mg/dl、eicosapentaenoic1.8g和docosahexaenoic1.2g年和5年，魚油治療組Scr 因此，關于魚油治療IgAN的建議是根據患者的經濟狀況和能否耐受魚油的胃腸反應，讓患者自由選擇。 對于IgAN微小病變，表現為腎病綜合征，病理表現為IgAN沉積于系膜區(qū)，小球結構基本正常，電鏡顯示廣泛的足突融合，激素療效良好。對Scr133mmol/L、24hr尿蛋白13g的患者，以IgAN患者為主體，來自意大利學者Pozzi領銜研究組共選取86名IgAN患者，均符合上述標準，隨機分為激素治療