1、臨床新藥研究的設計與統計,*臨床研究的設計* . (一) 專業(yè)原則（統計前提）1 醫(yī)學倫理學 起步-發(fā)展-重視(一票/人否決），SOP 2 研究基礎 研究者手冊,文獻資料,毒性,療效,ADR3 目的明確 方案合理,療效提高,提前,ADR減少 4 一致性檢驗 統一檢驗，量表評分，同一SOP5 專業(yè)標準 診斷標準, 納入標準(是),排除標準(否)， 退出標準,剔除標準,中止標準,療效標準 中途退出(dropout,中輟，脫落) 要統計 醫(yī)師: 依從差,轉科,夾雜癥,泄盲,重癥不良反應 病人: 療效不佳.難以耐受.經濟,失訪,其他 剔除(誤診,誤納,一次藥也未服，無記錄)，無法統計 試驗中止 出現嚴

2、重ADR,無效，申辦人中止,SFDA中止,(二)統計原則 1 重復 藥品注冊管理辦法有重復例數的規(guī)定 1）例數應符合統計學要求(=0.05 =0.2) 非劣性試驗：N=12.365 X P(1-P)/2(計數） N=12.365 X (S/）2 （計量） 等效性試驗：N=17.127 X P(1-P)/2 (計數） N=17.127 X (S/）2 （計量） 2）同時不得少于規(guī)定的最低例數 例數應足以（90%概率）發(fā)現1%及0.1%的不良反應 每中心試驗組例數符合統計學分析要求,2 對照 1) 對照組的選擇 同類,同型,同用法,理由,咨詢 同時,同地,同條件,注意可比性 安慰劑為對照有利于更好

3、的判定藥效,減少心理干擾可用情況：（1）無公認的干預；（2）只造成暫時影響；（3）有公認干預，但影響結果，而安慰劑不造成嚴重的影響。 被選的典型藥,曾和安慰劑對照，改變劑型者以原劑型為對照，說明選擇理由，確切療效，同批號，需檢驗2) 比例 II 期臨床: 多為 1:1 對照 III期臨床: 可用2:1或3:1,不用開放組 IV 期臨床: 一般不用對照.,3) 對照設計類型 常用多中心,隨機,雙盲,平行設計 (1)平行設計 同步進行,分層分段情況及理由 開放設計(無對照設計) IV期可不設對照 II,III期不用開放組,2:1.3:1也比開放組好 如不設對照應說明理由 (2)交叉設計 AOB,B

4、OA,應說明清洗期長短及依據 AOB組-處理A結果A 清洗期 處理B結果B BOA組-處理B結果B 清洗期 處理A結果A (3)析因設計 2 X 2析因設計：O，A，B，A+B,(5)配對設計 用于同一病人自身兩處用藥 因不能作安全性評價,故少用(6)對應設計 按病種對應,說明對應條件理由 可增加可比性,仍作兩組分析,不用配對分析(7)階段設計(成組序貫試驗) 研究分階段進行,進行期中統計分析 如:100對100對120對，分三階段進行 應按統計原則制定計劃,不可中途改變 確定無效可終止研究 確定有效,仍應完成安全性評價的最低例數(8)可變劑量設計 將可變劑量作為整體方案 如:初始量一片,如無

5、效,第二周起,用二片,(9)加藥設計 與有效藥聯用分析藥效及ADR A組-試驗藥+某有效藥-結果1 B組-對照藥+某有效藥-結果2 (10)撤藥設計 區(qū)分治標性,還是治本性 A組-試驗藥,結果1 -安慰劑,結果1c B組-對照藥,結果2 -安慰劑,結果2c(11)分支交叉設計 A 組 B 組 新藥100人 安慰劑100人 新藥 安慰劑 新藥 安慰劑 20人 80人 80人 20人 200人中用新藥者180人占90%, 完全用安慰劑者 20人占10%，可作補償處理,3 隨機 隨機是使干擾因素受到隨機安排，可重復 1)分層分段均衡隨機 主要因素分層均衡.次要因素分段隨機 以主要因素(醫(yī)院,病種)進

6、行分層,不宜過多 以入院順序每 4-10 人進行分段,可減少 季節(jié),氣溫,濕度,病原攻擊力變動引起的干擾2)對應均衡隨機 按病種一一對應,隨機分配到各組. 適用于抗癌輔助藥,病種多且影響療效者,4 盲法 1)設盲工作 由申辦者在統計學家指導下進行2)盲態(tài)檢查 色,香,味,形,包裝,五人查不出 劑型不同用雙模擬法或膠囊技術 檢驗，隨機編碼.病人按碼用藥3)解盲 （非盲設計 說明不設盲的理由） 一級(代碼)解盲 編碼AB,進行統計分析 二級(全部)解盲 AB藥名,進行臨床總結4)分裝 三袋法: 標簽上不寫藥名或A,B 大袋(藥盒) 只有編號及姓名,內裝藥物. 中袋(遞補信封) 有二個遞補號,不致破

7、盲 療程過長者,不用中袋,可增20%病例,應做完 小袋(應急信封) 有實際藥名及搶救匯報措施,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件：XXXXX XXXX 臨床研究用藥 藥物編號： 108 適應癥： 各種疼痛性關節(jié)炎。 用法與用量：均勻涂沫于疼痛部位，每次12個 黃豆粒大小的用量；每日3次。 規(guī)格： 20g/支 貯存： 遮光，密封，在陰涼處保存。 注意事項：1、請用于完整皮膚，不可用于皮膚破損部。 2、勿與眼睛及粘膜接觸。 3、僅供外用，切勿入口。,*臨床試驗的一般安排* (一)臨床研究前 統計人員參與全過程. 1 研究者手冊，臨床研究方案（GCP新要求） 2 病例記錄表(CRF) 流程表,填

8、寫說明,逐日登表, AE表,知情同意書,負責人確認簽名表, 打鉤，少寫，可統計，剔除者及退出者也保留 3 統計計劃書 數據管理,統計方法,設盲及盲表 4 統計分析樣表 總表,各中心分表 5 隨機分組表 設盲,盲態(tài)檢查,分裝藥盒(二)臨床研究 按序號收納病人,逐日觀測記錄(三)臨床研究后 CRF第二聯的收集 1 數據管理 雙重錄入,核對,書面問詢表,鎖定 2 一級解盲 統計人員提交統計分析表 3 二級解盲 臨床人員提交臨床總結及分總結,cells(800 - R0 + i, 140),*臨床研究的統計方法*. (一) 統計方法的選用 . 統計方法種類甚多,也在不斷發(fā)展 宜采用經典的統計方法 因數

9、據特點而采用較特殊的方法應說明理由 并列出文獻來源. 統計方法的計算并不復雜,但應注意選用得當 統計方法用選錯誤時,使用任何優(yōu)秀軟件 也難以得到正確的統計結果. 注意軟件的合法性,1 基本方法 t檢驗,卡方檢驗,方差分析 CMH檢驗(Ridit檢驗,秩和檢驗,等級檢驗) 2 常用方法 1)計量資料 方差不齊 Cohran-Cox法,Satterthwaite法 時序資料 多種方法，協方差分析,AUC, t2 檢驗 正態(tài)檢驗 Shapiro-Wilk W 法,D 法 期中檢查 重復顯著性檢驗 多中心研究 一致性檢驗,方差分析,中心間差異 2)計數資料 多中心研究 多中心CMH檢驗,卡值檢驗 3)

10、等級資料 多中心CMH檢驗,(二）計數數據卡方法應注意的問題 常用卡方22檢驗（四格表法） 使用前應注意：1) % 的數據并非一定是計數數據(歸檔數據) 用藥前后變化率,每例一個數據,是計量數據2)總例數30例時 Yates連續(xù)性校正卡方檢驗3)四格表某格例數5例時 Fisher確切概率檢驗4)基線效應問題 變化率，變化值,分值增減率 變化等級(降1，2 .數）, 5)變化情況問題 四種情況:正正,正異,異異,異正 復常率,轉陰率 = 異正 /(異正+異異) 轉異率,反跳率 = 正異 /(正正+正異),分值增減率例: 藥前50, 藥后25, 最高分80, 最低分10老法 變化率=(藥前-藥后)

11、/藥后*100% =(50-25)/50*100%= 50% 新法 減分率=(藥前-藥后)/(藥前-最低分)*100% =(50-25)/(50-10)*100%= 62.5% 增分率=(藥前-藥后)/(最高分-藥前)*100%4)偏態(tài)數據 最好用數據轉換(對數或倒數) 也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)5)時間資料 如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數據處理6)時序性資料 用各時段變化率作兩組t檢驗 加有效時間窗(EW)或峰值,峰時 加曲線下面積法(AUC)或協方差,陰轉率分析之例 錯誤表(甲表) A組 B組 正 異 正 異 用藥前 20 80 40 60 用藥后 30 70 50 50 錯誤結論:用

12、藥后,異常者均減少10%,10例,兩組差不多 正確表(乙表)正正 正異 異正 異異 合計 陰轉(轉正)率 A組 10 10 20 60 100 20/80 25.0% B組 20 20 30 30 100 30/60 50.0% A組 后正 后異 合計 B組 后正 后異 合計前正 10 10 20 前正 20 20 40前異 20 60 80 前異 30 30 60合計 30 70 100 合計 50 50 100 A 組不如 B 組, 甲表錯在只看外框,未看內涵,（三）計量數據 t 檢驗的注意事項1)離群數據 按專業(yè)決定取舍.并非一定舍去2)方差不齊 用校正的t值法(t值法)3)不定值數據

13、用非參(秩和,序值,W-M-W法)4)偏態(tài)數據 最好用數據轉換(對數或倒數) 也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)5)時間資料 如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數據處理6)時序性資料 用各時段變化率作兩組t檢驗 加有效時間窗(EW)或峰值,峰時 加曲線下面積法(AUC)或協方差,(1) 離群值處理之例 正規(guī)用Grubbs法.簡法用2.5SD 如 70 71 72 75 75 76 76 78 79 17. M2.5SD = 68.92.516.5 = 22.7 115.1 17 在 M2.5SD之外,可舍. 注意 77 78 78 78 78 78 78 78 79 71. M2.5SD = 77.32

14、.52.26 = 71.6 83.0 71 在 M2.5SD之外,從專業(yè)看不舍,(2) 方差不齊之例 正規(guī)用方差齊性檢驗, 簡法按(n110,n210)表 兩SD相差一倍以上肯定方差不齊.用t檢驗. 如 A 組 78.24.8 B 組 66.72.1 4.8與2.1 差一倍以上,肯定方差不齊 (3) 不定值之例 如 80u, 4 h 等, 無法算均數 用非參數統計法秩和檢驗,序值法,W-M-W法. 或作數據轉換. X=1/Xo, X=log(Xo) 注意: 原值最小不得為 0,(4) 偏態(tài)檢查之例 正規(guī)用 D 檢驗或 W 檢驗 簡法根據卡方檢驗原理,設n為每組例數 當均數兩側例數之差(D)大于

15、2 n 時 D2 n.肯定偏態(tài).不宜用t檢驗,改用非參數統計 n=60例時, 如D16,肯定偏態(tài)（2 60 =15.5=16） 故一側39例時,則D=39-21=18,肯定偏態(tài) n=100例時,如D20,肯定偏態(tài)( 2100 = 20 ) 故一側61例時,則D=61-39=22,肯定偏態(tài),(5) 時序性資料之例 有療前及療后的對應數據.用變化值或變化率 進行組間t檢驗.不用前后配對,不用實測值.組 n 療前 療后 療后 療后別 實測值 變化值 變化率% 甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9t 值 1.77(-) 1

16、.14(-) 2.63(+) 3.40(*) 說明 三者不同,變化率較好,也較合理,(四) 等級資料1 等級劃分以4級較為合適 痊愈/臨控, 顯效, 進步, 無效. 完全緩解, 部分緩解, 穩(wěn)定, 無效惡化 總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數 顯效,有效,無效 總有效率=(有效+顯效)/總? 2 資料類型 雙向無序、單向有序、雙向有序卡方3 分析方法 簡單等級計分常有偏態(tài),應注意 如: 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 等級資料應作等級序值法或Ridit法，CMH法,(五) 等效性分析 1 計量資料的等效性分析 以己知有效藥為對照應采用等效性檢驗 雙向單側t檢驗,與顯

17、著性檢驗性質不同,有”等效標準” 一般用參比組均數的10%-20%,或SD的20%-50%,或按專業(yè) 如血壓用3 mmHg,膽固醇用20mg/dl,WBC用 500/mm3等 設規(guī)定新藥藥效向下應高于參比藥的 90%(RL)且Pt(單側,0.05)為等效性合格, 任一側 t t(單側,0.05)為等效性不合格. 注意,不合格并非等于兩組差異有顯著意義,tH,計量資料的等效性分析之例 新藥組 70例：藥效均數為 28 標準差為 3 參比組 70例：藥效均數為 30 標準差為 4 等效標準加減10% RL=30*90%=27 RH=30*110%=33 S12+S22 42+32 Se= - =

18、- = 0.3571= 0.6 n 70 代人公式 tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667, 1.653,P1.653,P t(單側,0.05) (1.653),等效性合格,2 計數資料的等效性分析 雙向單側U檢驗,臨床有效率等效標準可取10%, 新藥有效率向下應高于標準藥有效率減10%, 向上應低于標準藥有效率加10% 公式為 共同有效率 Pc = (X1+X2)/(n1+n2) 共同標準誤 Se = Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2) 低方向 UL = (T-RL)/Se 高方向 UH = (RH-T)/Se 判斷: UL,UH 均 1.645,為等效性合格(P0

19、.05),計數資料的等效性分析之例 新藥100例有效72例,T=72% 對照100例有效70例,R=70%等效標準:加減10%(0.1) 等效低限(RL)=60% 等效高限(RH)=80%計算出： Pc=(72+70)/(100+100)=71% Se=71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42% UL=(72-60)/6.42=1.87 1.645,低方向合格 UH=(80-72)/6.42=1.25 0.05,但等效性并不合格。,(六)非劣性分析與優(yōu)效性分析假設檢驗 等效性分析(雙向單側) T 在R范圍內 非劣性分析(單向單側) T R- 優(yōu)效性分析(單向單側) T-R

20、（安慰劑） T-RD- 例數:優(yōu)效安慰劑 等效與非劣越小,例數要求越多；優(yōu)效相反 陽性藥與安慰劑療效之差（正值,且有臨床意義）,療效之差越大例數要求越少,(七) 合格病例分析及意向性分析 1合格病例分析 ( Per Protocol, PP) 對完成治療方案,且依從性好的病例分析 分析不良反應時所有出現反應的病例應予統計 分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應予統計 2意向性分析( Intention To Treatment, ITT) 對意愿用藥者的分析 更接近于上市實際情況 包括合格病例及己接受治療又退出的病例 退出病例的最后一次數據轉接為最終數據 不包括剔除的病例(誤納,誤診,一次藥也未服者

21、) 應在表題后注明該表是 PP 還是 ITT,*臨床統計人員的任務* 臨床統計人員應參加臨床研究的全過程 研究前,提出例數估算.設計方案.設盲分組等意見 計劃確定后,寫出統計分析計劃書,經認同定初稿 進行編制表冊,設盲編號,分裝藥袋等前期工作 資料完整后,進行總數據分析,修改確認統計計劃 一級解盲后,進行總體及各中心的統計分析,提交 統計報告書及統計結論,供臨床研究總結之用,(一) 統計分析計劃書1 數據管理 數據錄入，錄入疑問表， 數據缺失值的處理2 數據集 全分析集(ITT)，符合方案集（PP）, 安全集3 療效評價指標 綜合指標，主要指標， 次要指標，影響療效因素分析4 分析內容 病例分

22、布，可比性，依從性， 有效性及作用特點，影響因素，安全性5 統計方法 描述性，推斷性6 統計軟件 公認性, 合法性, 版本, 登記號7 統計報告表格：也可僅提供表題目錄,(二) 統計分析報告書 I 病例分配情況分析 1 各中心病例分布表 報告各中心的A組與B組的 計劃病例數. 納入病例數. 可評價病例數. 剔除病例數. 退出病例數. 退出率.2 退出原因分析表 根據退出原因,分類報告兩組的退出病例數 及各中心的所占比例,II 可比性分析 報告兩組的顯著性檢驗及確切P值,確定可比性1 人口學特征 性別,年齡,體重,身高,職業(yè)等.2 治療前影響療效因素 既往病史，用藥治療史， 初治或復治，門診或住院嗜酒,嗜煙3 生命體征分析表 體溫,血壓,脈率,呼吸等.4 實驗室和儀器檢查 肝腎功，ECG5 疾病情況分析表 病種,病型,病期,病程,病情等 中醫(yī)征候：舌象,脈象,虛實,中醫(yī)征候等 III 依從性分析 按時按量服藥；未用他藥。依從例數及依從率.,IV 有效性分析（PP，ITT） 1.綜合療效分析表(全局性指標） 四級評定 痊愈(臨控), 顯效, 進步, 無效. 完全緩解, 部分緩解, 穩(wěn)定, 無效惡化 前兩級合并進行有效率統計分析 同時用等級序值法,Ridit法,進行分析 多中心研究作CMH檢驗,報告各中心數據2.主要檢測指標分析表 定量指標:血糖或血壓的下降率或下降值 按某定