1、,眼 用 制 劑,1,定義,眼用制劑 中國藥典2005年版對眼用制劑的定義是“直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑” 中國藥典2010年版的定義是“直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑”,2,包括眼用溶液劑、眼用混懸液、眼膏劑、眼用注射劑、眼用凝膠劑、眼用膜劑等制劑和用于提高視力的接觸眼鏡及其附屬制劑等,3,應(yīng)用與發(fā)展,眼用制劑的應(yīng)用 殺菌、消炎、散瞳、麻醉、青光眼、降眼壓等預(yù)防、保健 眼用制劑的應(yīng)用 問題：刺激性 劑量損失大 停留時(shí)間短 順應(yīng)性差,4,眼用制劑的發(fā)展 凝膠（生物黏附性凝膠和在位形成凝膠）、乳液、膠體給藥系統(tǒng)（脂質(zhì)體和納米粒）、微粒和眼后段給藥系統(tǒng),5,眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素

2、,眼用制劑的給藥途徑 滴入給藥 眼內(nèi)注射給藥 眼外給藥,6,（一）滴入給藥,1、角膜前房虹膜 2、結(jié)合膜鞏膜眼 球后部,7,（二）眼內(nèi)注射給藥 分：結(jié)膜下注射，特農(nóng)囊注射、球后注射 當(dāng)?shù)稳虢o藥不能透過眼前段、透入太慢時(shí) 結(jié)膜下、特農(nóng)囊注射：藥物進(jìn)入眼內(nèi)，作用于睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜等部位 球后注射：藥物進(jìn)入眼后段，作用于球后神經(jīng)及其它組織結(jié)構(gòu),8,（三）眼外給藥 眼睛以外部位給藥（如全身給藥），經(jīng)分布到達(dá)眼睛 血液房水屏障，阻止某些藥物在眼前段達(dá)到有效的治療濃度 若全身給藥，往往需達(dá)中毒劑量時(shí)，眼部才達(dá)到有效治療濃度，局部給藥更有常用,9,影響吸收的因素,（一）藥物從眼瞼縫隙的溢出 不眨眼時(shí)眼

3、部可容納30l 一滴眼藥水的體積為5075l 滴眼藥水時(shí)，估計(jì)有7090從眼部溢出， 淚液對藥物的稀釋 增加滴藥次數(shù)，滴入的容量可部分改善,這是藥效不佳的主要原因,10,（二）藥物從外周血管消除 結(jié)膜上含有豐富的血管和淋巴管 滴眼劑滴入時(shí)，刺激結(jié)膜，血管擴(kuò)張，藥物可透過結(jié)膜進(jìn)入血液中，迅速從眼組織消除,11,（三）pH與pKa 1、一般原則 脂溶性藥物較易滲入角膜上皮層和內(nèi)皮層 水溶性物質(zhì)則比較容易透入基質(zhì)層中 完全解離、完全不解離藥物難以透過完整的角膜 兩親性藥物往往較易透過角膜 水溶性藥物易通過、脂溶性藥物不易通過鞏膜,12,2、pH與吸收 眼科用藥有較多是弱堿鹽的水溶液 滴眼劑的pH決定

4、了游離堿和鹽的比例 偏堿性使游離堿增加，有利于藥物通過角膜 弱堿類藥物在pH偏堿性時(shí)比偏酸性時(shí)吸收更好,13,3、藥物的pKa與吸收 pKa高，藥物在堿液中游離堿較多，易于進(jìn)入角膜內(nèi)部 例如：鹽酸腎上腺素的pKa是8.66，在pH9.2溶液中的游離堿的量比在pH7.4溶液中大22倍 氫溴酸后馬托品的pKa為9.7，則相應(yīng)地要大4.8倍,14,（四）刺激性 使結(jié)膜地血管、淋巴管擴(kuò)張，藥物從血管消除 使淚腺分泌增多，藥物迅速稀釋，影響藥效 給患者帶來痛苦，降低用藥地順應(yīng)性,15,（五）表面張力 影響與淚液的混合程度，影響對角膜的通透性 表面張力越小，與淚液地混合越好，藥物與角膜地接觸機(jī)會增加，藥物

5、對角膜地透入增加,16,（六）粘度 （七）其它 分子量：分子量小的離子可快速通過細(xì)胞間隙，透入角膜 眼部創(chuàng)傷：角膜上皮、內(nèi)皮層有創(chuàng)傷時(shí)，藥物的透過性可大大增加,17,質(zhì)量要求 滴眼劑的質(zhì)量要求與注射劑相似 要求一定的pH值、滲透壓、無菌、澄明度等,18,（一）pH值 pH不當(dāng)：刺激，淚液分泌 ，藥物流失，藥效 正常淚液的pH值：7.4 眼睛可耐受的pH值為5.0-9.0 同時(shí)兼顧藥物的溶解性，穩(wěn)定性、對眼的刺激性、藥物的吸收與有效性等,19,（二）滲透壓 眼球可耐受一定范圍的滲透壓，應(yīng)與淚液等滲 相當(dāng)于0.6%-1.5%氯化鈉溶液的滲透壓 大于2氯化鈉溶液時(shí)就會產(chǎn)生不適感,20,（三）無菌 滴

6、眼劑都要求無菌 術(shù)后用、眼外傷用滴眼劑（眼內(nèi)注射溶液），要求絕對無菌，不能使用抑菌劑、抗氧劑,21,（四）粘度 粘度太小，容易被淚液所稀釋、沖洗、流失 粘度太大，則滴入困難 適當(dāng)?shù)恼扯瓤裳娱L藥物的停留時(shí)間，增加接觸 適當(dāng)?shù)恼扯瓤梢詼p輕對眼部的刺激性 適宜的粘度范圍在4.0-5.0cPa.s之間,22,（五）澄明度 滴眼劑澄明度的要求低于注射劑 溶液型滴眼劑應(yīng)按照澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)滴眼劑規(guī)定項(xiàng)下進(jìn)行檢查，應(yīng)符合規(guī)定,23,滴眼劑的制備工藝,總體來看與注射劑的制備工藝相似 （一）對于性質(zhì)穩(wěn)定的藥物 原輔料配液、濾過（洗瓶（塞） 滅菌）分裝滅菌質(zhì)量檢查印字多劑量包裝,24,（二）用于眼部手術(shù)、

7、眼外傷的滴眼劑 小劑量：按注射劑工藝制備，用安瓿單劑量包裝 洗眼液：按輸液工藝制備，按輸液單劑量包裝,25,（三）對于不耐熱的藥物 完全按無菌操作法制備 生產(chǎn)量小也可按無菌操作法制備,26,滴眼劑的制備過程,（一）容器的處理 目前生產(chǎn)的滴眼劑瓶大多數(shù)是聚烯烴塑料制成的 塑料瓶先切口，洗凈后甩干，必要時(shí)氣體滅菌 對于氧敏感的藥物可用玻璃滴眼瓶。洗凈后，進(jìn)行干熱滅菌或熱壓滅菌 滴管橡皮帽先經(jīng)堿、酸液煮沸，洗凈后煮沸滅菌,27,（二）藥液的配制、過濾、灌裝 要求無菌，配制與濾過同注射劑基本一致 熱穩(wěn)定的/大生產(chǎn)：按注射劑工藝；配制、濾過、裝瓶后，用適當(dāng)方法滅菌 熱不穩(wěn)定/小劑量配制：在潔凈臺（無菌柜）中，按無菌操作法進(jìn)行配制、濾過、分裝等,28,（三）