1、制劑配方技術(shù)變更研究構(gòu)想，發(fā)表人：何吳講習(xí)小組成員：張震，陳震藥品審查中心2006年11月，目錄1序言2制劑配方及工藝變更研究的整體構(gòu)想3制劑配方變更4制劑生產(chǎn)工藝變更5常見問題分析5總結(jié)，前言補(bǔ)充申請(qǐng)完善藥品注冊(cè)工作的重要內(nèi)容申報(bào)量增加其中處方變更及制造工藝變更的比例高，提高產(chǎn)品質(zhì)量，在藥品擴(kuò)大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題，公布相關(guān)注冊(cè)法規(guī)，制劑處方變更狀況變更輔料源，型號(hào)、等級(jí)， 規(guī)格變更輔助材料種類變更輔助材料使用量相關(guān)變更制劑生產(chǎn)流程變更狀況變更生產(chǎn)設(shè)備變更生產(chǎn)流程條件變更藥品生產(chǎn)流程質(zhì)量管理方法及限度相關(guān)變更現(xiàn)狀在不同國(guó)家和地區(qū)補(bǔ)充申請(qǐng)的登記管理和技術(shù)要求有差異的國(guó)內(nèi)明確的技術(shù)指導(dǎo)重點(diǎn)介紹處方和流

2、程變更研究的基本構(gòu)想處方和流程變更需要研究工作研究中應(yīng)關(guān)注的問題關(guān)于制劑處方及工藝變更研究的整體構(gòu)想變更對(duì)藥品的影響程度的輔助材料是影響制劑藥物的溶出/放出行為的重要輔助材料填充劑等非放出控制性輔助材料， 例如緩釋材料的種類和使用量等改變藥物釋放行為體內(nèi)的生物利用度的生產(chǎn)工藝是重要的環(huán)節(jié)和重要的殘奧儀乳劑的乳化工藝原料藥是否添加順序乳劑真溶液，制劑特性不同的特性制劑、處方、工藝改變是質(zhì)量緩釋， 緩釋制劑藥物必須根據(jù)臨床治療需要在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)量控制難度大，緩釋制劑處方技術(shù)的改變對(duì)產(chǎn)品的影響比普通制劑大，特別是對(duì)體內(nèi)生物利用度的影響，體外研究難以分析和預(yù)測(cè)，體外研究也難以說明問題。

3、 輔助材料的性質(zhì)關(guān)注新輔助材料是否可能影響胃腸道產(chǎn)品的排放或吸收，特別是可能影響藥物體內(nèi)吸收的輔助材料，如表面活性劑。 關(guān)注輔料的性質(zhì)(HPMCK4M-HPMCE4M )，藥物的生物學(xué)性質(zhì)是否在藥物最小有效水平和最小中毒水平之間，即治療指數(shù)狀況對(duì)治療指數(shù)狹窄的藥物， 處方變更可能對(duì)藥品的安全性和有效性產(chǎn)生顯著影響，為了不讓全身或局部吸收需要進(jìn)行全面、嚴(yán)格的研究來支持該變更的藥品中的活性物質(zhì)嗎？ 藥代動(dòng)力學(xué)的特征，如是否為線性動(dòng)力學(xué)，吸收情況藥物為線性動(dòng)力學(xué)， 完全吸收藥物為非線性動(dòng)力學(xué)模式處方及工藝改變對(duì)產(chǎn)品的微小改變可能會(huì)對(duì)體內(nèi)血藥液產(chǎn)生顯著變動(dòng)需要全面研究的類改變證明的改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量的

4、類改變證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，體外顯示、改變前的藥物然而，人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，前BA只有60-70。技術(shù)分類，哪些具體變更情況屬于II類變更，需要滿足哪些限定條件(前提條件)？ 研究的內(nèi)容和研究重點(diǎn)是？ II類改變：輔助劑使用量的改變具體的改變情況1一般固體制劑崩解劑：淀粉6(WW )涂布液：組成不變，2(WW )潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂，硬脂酸鈣0.5(WW )，其他2(WW )輔流劑：治療指數(shù)狹窄的藥物，啊II類的變更：變更輔助材料的使用量(接著前頁(yè))僅調(diào)整溶劑的使用量：或造粒溶液的組成不變更，使用量為10(WW )的變更中刪除的片劑原理論片較重時(shí)，每1袋顆粒原理論重量寬度的總和，無(wú)論輔助材

5、料的使用量增加還是減少，各輔助材料的變更在輔助材料的變更種類為多種的情況下，不管輔助材料的使用量增加還是減少，輔助材料的使用量的變更幅度的修正都以各輔助材料的變更量的絕對(duì)值進(jìn)行相加修正。 輔助材料的變更幅度的總和通常在10以內(nèi)。 例如，2口服緩釋/緩釋制劑、腸溶性制劑非釋放控制性輔助材料：以原處方單體理論重量計(jì)算，10(WW )釋放控制輔助材料：以原處方中的釋放控制性輔助材料總量計(jì)算，10(WW )。 對(duì)于治療指數(shù)狹窄的藥物，為5(WW )。 刪除著色劑或減少著色劑的使用量，刪除或減少著色劑中的1種或2種以上的成分。 例如：片芯藥物A 10mg 10mg微晶纖維素60mg 65mg(5mg，5

6、 )輔助材料25mg 25mg包衣乙基纖維素5mg 6mg(1mg，20) 10mg，II類的變更：改變輔助材料使用量的3半固體制劑包括凝膠化劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑處方中的增稠劑?10(WW )其他輔料：不影響藥物體內(nèi)吸收，用量變化幅度見增稠劑的用量變化。 5改變注射劑的芐醇使用量：1(WW )，改變類：改變輔料使用量的前提條件1改變前后的藥物洗脫行為一致，或體內(nèi)吸收和治療效果的重要理化殘奧表或指標(biāo)一致。 2除產(chǎn)品外形外，變更后的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有變更或更嚴(yán)格。 輔料用量類變更研究的重點(diǎn)說明了變更的具體情況，并對(duì)新處方進(jìn)行相應(yīng)的研究。 對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行了比較研究，重點(diǎn)證明變更前后的藥物洗脫行為，

7、或者與體內(nèi)吸收和治療效果相關(guān)的重要理化殘奧表或指標(biāo)一致。 如果發(fā)現(xiàn)配方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，應(yīng)注意雜質(zhì)毒性的研究與分析。 項(xiàng)目的選擇？ 劑型特性、藥物性質(zhì)與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)，輔料用量類改變研究的重點(diǎn)藥物是懸浮狀態(tài)存在的半固體制劑，液體制劑改變前后藥物粒子的大小和分布不改變晶型，改變前后藥物釋放行為(半固體制劑) 口服固體制劑變更前后的洗脫行為證明了類似性藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要內(nèi)容，保證批次間的產(chǎn)品質(zhì)量一致性，體內(nèi)吸收主要與制劑中的藥物溶解、洗脫以及藥物向胃腸道的滲透性等方面的藥物洗脫行為是體內(nèi)吸收的情況有關(guān)。 藥物的水溶解性由在pH7.5的范圍內(nèi)溶解藥物的單次最大給藥量的介質(zhì)的體積決定。 一

8、次最大給藥量的藥物可溶于250ml以下的介質(zhì)，可以認(rèn)為溶解性高。 藥物向腸壁的滲透反映了藥物穿透人體腸壁膜的性能。FDA等權(quán)威資料的滲透性高的藥物萘普生、咖啡因、茶堿、維拉帕米等滲透性低的藥物阿莫西林、雷尼紹、聚乙二醇等普通的口服固體制劑原料藥為高溶解性，高滲透性的飯后胃平均保留(排出) T50為1520min 如果藥物在0.1N鹽酸中每15分鐘洗脫85以上，則藥物的體內(nèi)吸收速度和程度可能與胃排出速度無(wú)關(guān)，除非含有對(duì)處方有顯著影響的藥物吸收輔助材料，否則藥物的體內(nèi)吸收速度和程度與胃排出速度無(wú)關(guān)。 如果藥物的洗脫速度比胃排出速度慢，就有必要考察多種介質(zhì)中藥物的洗脫行為。 洗脫比較試驗(yàn)介質(zhì)：推薦9

9、00ml 0.1N HCl方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法(100rpm )、槳法(50rpm)15min8515min85種以上pH介質(zhì)比較，普通口服固體制劑原料藥為高溶解性、低滲透性體內(nèi)吸收的主要限速步進(jìn)藥物滲透過程藥物溶解普通口服固體制劑原料藥低溶解性，高滲透性體內(nèi)吸收的主要限速階段藥物洗脫過程洗脫比較試驗(yàn)不同的pH介質(zhì)，可選擇比較水、0.1N鹽酸及pH4.57.5緩沖液膠囊或含明膠包衣的片劑， 使用含酶人工胃液或人工腸液不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)是十分有根據(jù)的，可以在介質(zhì)中加入適量的表面活性劑原料藥和處方，緩釋、緩釋制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的釋放度檢測(cè)方法至少可以用于三種不同的介質(zhì)(水、0.1NHCI、pH4.5、pH6

10、.8的緩沖液) 腸溶性制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的釋放度檢查方法0.1 nhci (2HR ) ph4.57. 5緩沖液，除了標(biāo)準(zhǔn)的釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速以外，在其他兩個(gè)轉(zhuǎn)速條件下的藥物釋放狀況，例如籃法、轉(zhuǎn)速可以選擇50、100、150rpm， 比較方法模型依賴法認(rèn)為非模型依賴法的類似因子f2f250 log1(1n ) t=1n (rt-tt )2-0. 5100 n :取樣時(shí)刻(n3)Rt :改變前制劑藥物溶出釋放TT :改變后制劑藥物溶出釋放f 2值在50100的范圍內(nèi)， 相似因子f2的比較必須滿足以下條件：取樣時(shí)根據(jù)劑型和產(chǎn)品特點(diǎn)合理設(shè)置普通制劑：除0時(shí)以外至少3種，如5、15、30、45min緩釋

11、制劑：除0h以外的1、2、4 h (每4 h后間隔2h )腸溶性制劑：緩沖液中的11 120min樣品每處方樣品至少采用12個(gè)劑量的腸溶性制劑：藥物釋放80以上或達(dá)到釋放階段，相似因子f2必須滿足以下條件：普通制劑：除0時(shí)以外，第一時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得超過20，第二時(shí)間點(diǎn)至最后一個(gè)緩釋/緩釋制劑、腸溶制劑：從第2時(shí)刻到最后第1時(shí)刻釋放結(jié)果的變動(dòng)系數(shù)應(yīng)小于10，且各取樣時(shí)刻改變前后藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值差應(yīng)小于15。 例如，對(duì)滿足以上條件的f261.80相似性的樣品檢驗(yàn)報(bào)告的至少1-2批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月的長(zhǎng)期樣品調(diào)查，與原制品的穩(wěn)定性狀況相比，咪唑立賓片(申請(qǐng)事項(xiàng))調(diào)整乳糖用量(3. 增加薄膜涂

12、層技術(shù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)3批中的試驗(yàn)產(chǎn)品經(jīng)過40/RH75加速試驗(yàn)6個(gè)月，各指標(biāo)無(wú)明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速試驗(yàn)結(jié)果一致。 沒有必要進(jìn)行人體生物等效性實(shí)驗(yàn)。 溶出度和含量測(cè)定方法的方法論驗(yàn)證。、類變更：變更輔助材料源、型號(hào)或等級(jí)的具體變更情況，另一種輔助材料植物源性或合成輔助材料替代動(dòng)物源性輔助材料玉米淀粉替代某型號(hào)輔助材料替代其他型號(hào)相同輔助材料前提條件變更前后的藥物溶出/釋放行為是否一致，或有關(guān)體內(nèi)吸收和療效的重要理化殘奧表除產(chǎn)品外形外，變更后的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有變更或更嚴(yán)格。 輔助材料的功能特性一致。類變更：變更輔料來源、型號(hào)或等級(jí)的研究驗(yàn)證工作和變更輔料使用量這種變更一般認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響不

13、顯著，但輔料型號(hào)或等級(jí)、分子量的變更可能引起藥物洗脫/釋放行為的變化(一般伴有使用量的變化) 此時(shí)，改變研究思路和必要的研究工作，在改變輔料用量中與類改變一致；類改變：改變輔料種類增加或刪除具體的改變情況著色劑、芳香劑、矯味劑，但處方中的含量為2(WW )或2(WV ) 以下固體制劑與增加水溶性薄膜包衣材料、增加制劑外觀研磨材料等前提條件變更前后的藥物洗脫/釋放行為一致，除體內(nèi)吸收和治療的產(chǎn)品外形外，變更后的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有變更或更嚴(yán)格。 研究驗(yàn)證工作和輔料用量的變更、類的變更的具體情況緩釋制劑中緩釋輔料用量的變化幅度大于10或緩釋輔料種類變化的普通片劑處方中輔料種類， 在用量變化很大的半固體制劑中添加新的滲透促進(jìn)劑懸浮型半固體制劑原料藥的結(jié)晶型變化的注射劑，除苯甲醇的用量以外，輔助材料的種類、用量的變更可能對(duì)藥品的品質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響，說明并處理全面的研究和驗(yàn)證作業(yè)、共性、類變更研究驗(yàn)證作業(yè)1變更處方的必要性涉及生產(chǎn)過程變更的，驗(yàn)證新的生產(chǎn)過程。 2 .根據(jù)變更情況、制劑特點(diǎn)、藥物性質(zhì)對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行比較研究， 重點(diǎn)證明配方變更未引起與產(chǎn)品吸收及體內(nèi)治療效果相關(guān)的物理性質(zhì)變更例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣溶膠傳播及干粉吸入劑在變更前后有效部位的藥物沉積量未發(fā)生變