1、中 藥、天然藥物注冊(cè)技術(shù)要求及常見問題分析（藥學(xué)部分）,田恒康,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。 仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 進(jìn)口藥品申請(qǐng)，是指境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。 補(bǔ)充申請(qǐng)，是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。 再注冊(cè)申請(qǐng)，

2、是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)由原劑型批準(zhǔn)證明文件持有者申報(bào)。 采用新技術(shù)、新方法和新材料，可以提高藥品質(zhì)量，減少毒副反應(yīng)，降低成本，且與原劑型比較有明顯優(yōu)勢(shì)的改劑型除外。 中藥保護(hù)品種申請(qǐng)受理之日起，暫停受理該品種的仿制申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人提 供的研究數(shù)據(jù)，對(duì)藥品的安全性、有效性 和質(zhì)量可控性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)上市價(jià)值 和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，在此基礎(chǔ)上決定是否同 意該藥品上市。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)

3、參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 申請(qǐng)人采用其他評(píng)價(jià)方法和技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,仿制藥申請(qǐng)，根據(jù)評(píng)價(jià)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 補(bǔ)充申請(qǐng)中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大變化的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)下列申請(qǐng)可以實(shí)行特殊審批： 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑； 未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品； 用于治療艾滋病的新藥； 優(yōu)于已上市治療惡性腫瘤、罕見病等疾

4、病藥品的新藥； 治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥； 突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥品的現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢查是指根據(jù)確定的生產(chǎn)工藝，對(duì)三批樣品的批量生產(chǎn)過程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,補(bǔ)充申請(qǐng) 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)其變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行評(píng)估，并選擇補(bǔ)充申請(qǐng)的途徑,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,在新藥審批期間，新藥的注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因相同活性成分的制劑在國(guó)外獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。在新藥審批期間，其注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)的相同活性成分的制劑在我國(guó)獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。,中藥、天然藥物注冊(cè)技術(shù)要求,藥學(xué)研究涉及的方面

5、,制備工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 對(duì)照品,一、制備工藝的研究,（一）原料的前處理,1、原料的鑒定與檢驗(yàn) 原料的鑒定是一切中藥研究、生產(chǎn)至關(guān)重要的第一步，是保證中藥制劑質(zhì)量的前提。 鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù) 藥典標(biāo)準(zhǔn) 部、局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn) 省、自治區(qū)、直轄市頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn),原料的前處理,2、對(duì)特殊原料的要求 批準(zhǔn)文號(hào)管理的原料 提供購(gòu)貨發(fā)票、生產(chǎn)資質(zhì)證明等 毒性藥材 提供自檢報(bào)告 源自瀕危物種的藥材 注意來源的合法性和生產(chǎn)的可持續(xù)性,國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材物種名錄共收載了野生藥材物種76種，涉及中藥材43種。,虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃

6、連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、關(guān)黃柏、血竭、川貝母、伊貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、阿魏、連翹、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。,原料的前處理,2、藥材的炮制與加工 凈制 切制 炮炙 粉碎,（二）劑型的選擇,1、劑型研究的意義 劑型是藥物應(yīng)用的必要形式。藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。,劑型的選擇,2、劑型選擇的依據(jù) 總體原則 應(yīng)全面考慮與藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等相關(guān)的各種因素。 三效：高效、速效、長(zhǎng)效 三小：劑量小、毒性小、副作用小 五方便：生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便,劑型的選擇選擇依據(jù),

7、根據(jù)臨床需要及用藥對(duì)象 根據(jù)藥物性質(zhì)及處方劑量 根據(jù)藥物的安全性和生物學(xué)特性 考慮其他因素 目前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的整體技術(shù)水平、設(shè)備條件 生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件 市場(chǎng)需求,劑型的選擇,3、中藥注射劑 應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要 療效應(yīng)明顯優(yōu)于其他給藥途徑 應(yīng)特別關(guān)注其安全性、有效性及質(zhì)量可控性,劑型的選擇,案例分析 某中西復(fù)方制劑 含藥材原粉的分散片、滴丸、軟膠囊等制劑 緩、控釋制劑 顆粒劑改為片劑，一次服用15片,（三）工藝路線的設(shè)計(jì),以安全有效為前提 考慮藥材性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求 大生產(chǎn)的可行性、環(huán)境保護(hù)要求 工藝的科學(xué)性、先進(jìn)性,（四）工藝研究的評(píng)價(jià)方法,化學(xué)方法 生物學(xué)方法

8、,工藝研究的評(píng)價(jià)方法,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2003） 工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法，對(duì)多因素、多水平同時(shí)進(jìn)行考察。 工藝研究過程中，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出合理判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。在具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。,（五）評(píng)價(jià)工藝的要素,應(yīng)科學(xué)、客觀、可量化 指標(biāo)成分 生物學(xué)指標(biāo) 環(huán)保、工藝成本等 評(píng)價(jià)工藝路線 評(píng)價(jià)工藝參數(shù) 轉(zhuǎn)移率,評(píng)價(jià)工藝的要素,指標(biāo)成分的選擇 應(yīng)與藥理作用相吻合 盡可能兼顧其他成分 檢測(cè)方法較成熟,（六）提取工藝研

9、究,常用的提取方法 方法選擇的依據(jù) 技術(shù)條件的確定 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,提取工藝研究,提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間等 乙醇回流：考察乙醇濃度、用量、提取次數(shù)、提取時(shí)間等。 水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、加水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)等 滲漉：考察藥材粒度、滲漉速度、滲漉液收集量等。,表（1）三因素三水平設(shè)計(jì) 水平 A時(shí)間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時(shí)） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 表（2） L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)號(hào) A時(shí)間 B溶劑量 C次數(shù) 黃芩苷含量 （小時(shí)） （倍） （次） （%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3

10、 1 3 3 2.18 4 2 1 2 2.48,水平 A時(shí)間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時(shí)） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 表2. L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)號(hào) A時(shí)間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏量 （小時(shí)） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52,（七）分離與純化工藝研究,常用的分離方法 常用的純化方法 方法選擇的依據(jù) 技術(shù)條件的確定,（八）濃縮與干燥工藝研究,常用的濃縮方法 常用的干燥方法 方法選擇的依據(jù) 技術(shù)條件的確定,（九）制劑成型性研究,制劑處方設(shè)計(jì) 制劑處方量

11、應(yīng)以1000個(gè)制劑單位計(jì) 輔料品種及用量的確定 制劑分劑量與使用量的確定,制劑成型性研究,制劑成型工藝研究 方便藥物應(yīng)用，改善藥物不良?xì)馕?提高藥物的有效性和穩(wěn)定性 降低藥物毒、副作用,制劑成型性研究,輔料選擇原則 滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求 不與藥物發(fā)生不良相互作用 避免影響藥品的檢測(cè) 最低用量原則,制劑成型性研究,輔料的質(zhì)量 應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn) 選擇適宜的供貨來源，加強(qiáng)檢驗(yàn) 進(jìn)口輔料應(yīng)提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證,制劑成型性研究,參麥顆粒 【處方】紅參、南沙參、麥冬、黃精、山藥、枸杞子 【制法】紅參用乙醇回流提取，藥渣與其余五味水煎二次，煎液濾過，濾液濃縮至適量，加等量乙醇沉淀，回收乙醇，濃縮至1.3

12、5（80），加入紅參提取液和蔗糖920g，混勻，制粒，干燥，制成1000g，即得。,（十）中試研究,目的 規(guī)模 制劑處方量的10倍以上 某些制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模 某些制劑可適當(dāng)縮小中試規(guī)模,中試研究,批次 一般需經(jīng)過多次試驗(yàn) 提供至少一批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù) 需提供的數(shù)據(jù) 批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率 所用藥材及中試樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算轉(zhuǎn)移率,有效成分利用不當(dāng)?shù)睦?*膠囊,【制法】取丹參提取物，加輔料適量，裝入膠囊，即得。 丹參提取物制法：取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90乙醇回流三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，

13、邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。,二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求,1、名稱 漢語(yǔ)拼音 按制劑命名原則制定,2.處方,名稱書寫規(guī)范 藥味排列有序 處方量以出成品1000單位計(jì),3、制法,寫出全過程 列出關(guān)鍵技術(shù)條件 控制半成品質(zhì)量,4、性狀,劑型 藥品色澤.形態(tài).氣味等,5、鑒別,藥品注冊(cè)的鑒別要求 原則上處方中各藥味均應(yīng)進(jìn)行鑒別研究。根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇可行的鑒別方法列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 君藥、貴重藥、毒性藥應(yīng)特別注意。 注意環(huán)保。,鑒別,常用鑒別方法 方法要求 專屬、靈敏、快捷、簡(jiǎn)便。 顯微鑒別 理化鑒別 薄層色譜鑒別 其他方法鑒別,鑒別,顯微鑒別 是利用顯微鏡對(duì)生藥及成方制劑

14、中藥味的組織、細(xì)胞或內(nèi)含物等特征進(jìn)行鑒別 例：六味地黃丸 熟地黃 山茱萸（制） 牡丹皮 山藥 茯苓 澤瀉,鑒別,鑒別,鑒別,理化鑒別 是用物理或化學(xué)的方法，對(duì)中藥材及其制劑所含的有效成分、主成分或特征性成分進(jìn)行定性分析。 兒茶熒光素 方兒茶乙醇提取液，加少許氫氧化鈉液，振搖，加石油醚，石油醚層顯亮綠色熒光。,鑒別,薄層色譜鑒別 注意針對(duì)性、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性 注意操作環(huán)境對(duì)色譜質(zhì)量的影響 注意吸附劑的活性 層析圖譜應(yīng)包括供試品、對(duì)照品或（和）對(duì)照藥材、陰性對(duì)照三部分內(nèi)容。 對(duì)照藥材和對(duì)照品的選擇 對(duì)照藥材的取樣量,鑒別,鑒別,其他鑒別方法 氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別 高效液相色譜鑒別 電泳

15、鑒別 紫外分光光度法鑒別 近紅外光譜鑒別 分子生物學(xué)鑒別,鑒別,葉綠體DNA,核DNA,G. uralensis,G. glabra,G. inflata,遺傳基因信息,鑒定可能,每個(gè)基原品種 的成分特性,甘草的DNA鑒定,G.uralensis : glycycoumarine G.glabra : glabridin G.inflata : licochalcone A,鑒別,鑒別,6、檢查,制劑通則規(guī)定的項(xiàng)目,檢查,安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類） 有機(jī)溶劑殘留物 毒性成分 重金屬和砷鹽 其他,檢查,制劑中含有馬兜鈴酸的技術(shù)要求 建議固定本品所用

16、藥材的品種，并對(duì)所用藥材及制劑進(jìn)行研究，查明所用藥材及制劑是否含有馬兜鈴酸，提供檢查方法的方法學(xué)研究資料（包括最低檢出限等）。若不含有馬兜鈴酸，請(qǐng)將該檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定“不得檢出馬兜鈴酸”；若含有馬兜鈴酸，如為仿制藥，建議放棄仿制。,檢查,有效性 溶出度 釋放度 分散均勻性 含量均勻度,檢查,新劑型 濕敷劑 口腔崩解片,7、浸出物測(cè)定,應(yīng)有針對(duì)性和質(zhì)控意義,8、含量測(cè)定,測(cè)定對(duì)象 測(cè)定方法 方法學(xué)考察 含量限(幅)度的制定 含量限度低于萬(wàn)分之一,9.功能與主治 用法與用量 注意,10、規(guī)格,重量 裝量,11、貯藏,三、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究包括 影響因素試

17、驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 上市后的穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,影響因素試驗(yàn) 高溫試驗(yàn) 60下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應(yīng)在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)，否則不再進(jìn)行40試驗(yàn)。 高濕度試驗(yàn) 25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25、RH755下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣。,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 溫度 402 相對(duì)濕度 755 考察日期為 0、1、2、3 、6個(gè)月,穩(wěn)定性

18、研究的技術(shù)要求,長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 建議 溫度 252、相對(duì)濕度6010 考察日期為 0、3、6、9、12、18 個(gè)月 也可在常溫條件下進(jìn)行,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,樣品的批次和規(guī)模 影響因素試驗(yàn) 可采用一批小試規(guī)模樣品 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn) 應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品 包裝材料及封裝條件 應(yīng)與擬上市包裝一致,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,上市后的穩(wěn)定性研究 實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品 留樣觀察,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申請(qǐng)臨床的新藥 6個(gè)月的加速試驗(yàn) 6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn) 必要時(shí)提供影響因素試驗(yàn) 申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥 6個(gè)月的加速試驗(yàn) 已完成（至少18個(gè)月）的長(zhǎng)期試驗(yàn) 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品 6個(gè)月的加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn),穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申報(bào)資料應(yīng)包括的內(nèi)容： 批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)日期，說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。 試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器等；明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。 質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。 各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式提交，并附相應(yīng)圖譜；說明與0月檢測(cè)結(jié)果比較的變化率；如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，提交初