1、,云克,锝99Tc+亞甲基二膦酸鹽,孫 艷,1,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡介,云克的使用方法,2,云克簡介：,通用名：锝99Tc亞甲基二膦酸鹽注射液（99TcMDP） 商品名：云克 知識(shí)產(chǎn)權(quán)：自主研發(fā)、專利藥品 國家藥品準(zhǔn)字號(hào)：H20000218 唯一生產(chǎn)廠家：成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司 （隸屬國家戰(zhàn)略高科技研究設(shè)計(jì)院中國核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院）,3,主要有效成分是锝99Tc (A劑水劑)經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸鹽(B劑粉劑)形成的螯合物。,A劑：99Tc B劑：MDP 氯化亞錫,4,人體中锝99Tc的安全存量為30mg，而99Tc-MDP注射

2、液含锝99Tc0.0 5g，常規(guī)儀器不能檢測，僅能用高效液相色譜儀鑒別和測定其含量，如果注射1000針，含锝99Tc量也僅有50g（為30mg的六百分之一）。,特色成分微量元素锝（不具有放射性）,5,同時(shí),經(jīng)檢測云克中锝的含量低于天然本底，故國家及四川省食品與藥品監(jiān)督管理局、四川省環(huán)境保護(hù)局，明確規(guī)定”云克”可以作為”普藥”在各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)中列入”處方藥”進(jìn)行管理.故使用”云克”時(shí)不需要進(jìn)行放射性防護(hù),不會(huì)給病人及醫(yī)務(wù)人員造成輻射損傷等危害. （詳見國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司2001第177號(hào)文) （詳見川環(huán)建函20071238號(hào)文),不具有放射性,6,血液清除相:在血液中清除半衰期短，2小時(shí)后血

3、藥濃度為5%，3小時(shí)為3%，24小時(shí)后小于0.5%。 骨骼清除相:在骨骼中，吸收后約2小時(shí)的藥物大約30%被骨組織迅速攝取,24小時(shí)內(nèi)99%以上的體內(nèi)存留藥物集中于骨，并經(jīng)過一個(gè)長期的時(shí)間代謝。（長效發(fā)揮作用）,藥代動(dòng)力學(xué),7,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡介,云克的使用,8,云克簡介,云克的治療機(jī)制,9,云克的治療機(jī)制消炎鎮(zhèn)痛,云 克,組胺和前列腺素,抑制,炎癥反應(yīng),99Tc-MDP對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎PGE1和PGE2的影響，張玉軍、丁峰、遇曉，等.山東大學(xué)學(xué)報(bào)，2010:8（48）：50-53,10,云克的治療機(jī)制抑制異常免疫應(yīng)答,云 克,T

4、NF-、IL-1、 IL-6的表達(dá),抑制,異常免疫應(yīng)答,99Tc-亞甲基二膦酸鹽在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對(duì)炎性細(xì)胞因子的抑制作用，穆榮，栗占國，等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004：8（1）：39-41,11,云克的治療機(jī)制骨保護(hù),骨保護(hù),12,骨破壞,骨破壞的機(jī)制,MMPs/TIMP,TNF-,IL-1, IL-6, RANKL,M-CSF, IL-17, PTHrP，IL-15,13,Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-jB liga

5、nd-induced osteoclastogenesis Yayi Hou, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2012) 39, 886893,14,1.云克抑制破骨細(xì)胞的形成及功能,云克抑制破骨細(xì)胞 的CD51表達(dá),云克抑制破骨細(xì)胞的TRAP、 cathepsin K及MMP-9表達(dá),15,2.云克抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生,16,3. 云克抑制破骨細(xì)胞形成過程中炎性細(xì)胞因子的分泌,17,云克可降低CIA大鼠滑膜MMP-3的表達(dá),99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用 左曉霞 國際病理科學(xué)與臨床

6、雜志 2010年4月 第30卷第2期,18,云克可降低RANKL的表達(dá)、促進(jìn)OPG的表達(dá),99Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠核因子-kB受體活化因子配體/骨保護(hù)素系統(tǒng)的影響景麗娟、王美美.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011.15(8):553-555,19,云克抑制破骨細(xì)胞的形成及功能,抑制破骨細(xì)胞形成過程中炎性細(xì)胞因子（ TNF-,IL-1, IL-6 ）的分泌,抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生,云克在延緩骨破壞的作用,云克降低MMP-3的表達(dá),云克降低RANKL的表達(dá)、促進(jìn)OPG的表達(dá),20,促進(jìn)Ca2+在異常骨代謝區(qū)域沉積,云克的治療機(jī)制促進(jìn)骨修復(fù),21,云克可修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，改善骨強(qiáng)度,對(duì)照組,

7、云克組,骨小梁三維結(jié)構(gòu),皮質(zhì)骨厚度,最大載荷,注：A 空白組；B 陰性對(duì)照組；C 大劑量組；D 中劑量組；E 小劑量組；F MDP組,22,Wnt信號(hào)通路與骨形成,注：與正常組比較， *P0.05； 與模型組相比， # P0.05； 與低劑量組相比， P 0.05。,云克可抑制DKK-1的表達(dá),99 Tc-亞甲基二膦酸鹽對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用 左曉霞 國際病理科學(xué)與臨床雜志 2010年4月 第30卷第2期,23,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡介,云克的使用,24,長期治療,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),25,ACR20改善情況,26,療

8、效與時(shí)間關(guān)系評(píng)價(jià),27,三個(gè)組雙手及雙足48周時(shí)間節(jié)點(diǎn)的影像學(xué)評(píng)分（SHS評(píng)分）總分和基線相比都有改善，下圖為各組影像學(xué)未進(jìn)展的受試者比例。,影像學(xué)未進(jìn)展的受試者比例 （%）,28,SHS評(píng)分總分變化（FAS集),29,不良反應(yīng)發(fā)生比率（SS集),30,云克的安全性評(píng)價(jià)-期臨床試驗(yàn),在99Tc-MDP 期臨床驗(yàn)證過程中，共有327例患者使用99Tc-MDP，按照不良事件的發(fā)生率高低排序如下：,結(jié)論：1.療程延長、不良反應(yīng)未見增加和加重。 2. 雙盲驗(yàn)證和不同劑量、20日、40日療程延伸研究中未見血常規(guī)、肝、腎功能異常。 3.鑒于RA的治療存在較大的個(gè)體差異，臨床應(yīng)用于99Tc-MDP時(shí)，可根據(jù)

9、病情需要適當(dāng)增加劑量，延長療程，使用是安全的。,31,云克的安全性評(píng)價(jià)臨床治療觀察,1、按療程間歇用藥無嚴(yán)重不良反應(yīng)； 2、按療程間歇用藥患者血液學(xué)和肝腎功能未見明顯 異常改變； 3、按療程間歇用藥無一例消化道潰瘍及炎癥反應(yīng)。,約40萬人次臨床治療后安全性總結(jié)：,32,課題組專家共識(shí)要點(diǎn),條目,內(nèi)容,99Tc-MDP作為原研、DMARDs藥物，可用于治療RA,1,99Tc-MDP單獨(dú)或聯(lián)合MTX使用，可延緩骨破壞、修復(fù)骨侵蝕，起到骨保護(hù)作用。,2,99Tc-MDP聯(lián)合MTX治療RA，起效快，療效確切。,3,5,4,99Tc-MDP單獨(dú)或聯(lián)合MTX使用，安全性良好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長期使用。

10、,對(duì)MTX、生物制劑等DMARDs藥物使用無效或難治性RA患者，可優(yōu)先使用99Tc-MDP,33,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡介,云克的使用,34,云克在臨床中的應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強(qiáng)直性脊柱炎 骨關(guān)節(jié)炎 骨質(zhì)疏松 股骨頭壞死 甲亢突眼 腫瘤骨轉(zhuǎn)移,35,云克在臨床中的應(yīng)用-RA,患者，女，42歲，2011年確診為RA，使用云克7個(gè)療程,48周后進(jìn)行隨訪,36,云克在臨床中的應(yīng)用-AS,患者，女，20歲，2007年診斷為AS，使用云克4個(gè)療程,37,云克在臨床中的應(yīng)用-OA,38,治療前,云克在臨床中的應(yīng)用-股骨頭缺血性壞死,治療后,39,云克

11、在臨床中的應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強(qiáng)直性脊柱炎 骨關(guān)節(jié)炎 骨質(zhì)疏松 股骨頭壞死 甲亢突眼 腫瘤骨轉(zhuǎn)移,40,主要內(nèi)容,云克治療機(jī)制探討,云克在臨床中的應(yīng)用,云克安全性及有效性評(píng)價(jià),云克簡介,云克的使用方法,41,云克的使用,“云克”注射液由A劑和B劑在臨用前螯合反應(yīng)制備而成，按無菌操作，將A劑（水劑）注入B劑（粉劑），充分振搖，使A劑與B劑充分反應(yīng)螯合生成锝99Tc亞甲基二膦酸鹽螯合物，再靜置5分鐘后使用。如果藥品制備時(shí)螯合反應(yīng)不充分，將直接影響療效。,42,云克的使用推薦療程,集中治療 每月一個(gè)療程，一個(gè)療程10-15天，至少3個(gè)療程 99Tc-MDP 5.5mg（3-4套）+0.9%生理鹽水100ml 中緩慢靜點(diǎn)（大于1小時(shí)） 鞏固治療 癥狀持續(xù)緩解后，每2個(gè)月一個(gè)療程 維持治療 根據(jù)病人情況，逐步加大療程間隔時(shí)間，每半年或一年追加一個(gè)療程 足量、足療程,43,配伍用藥：配合補(bǔ)鈣措施,