1、第三十章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥 腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱， 按生理作用分三類： 鹽皮質(zhì)激素：由球狀帶分泌。 糖皮質(zhì)激素：由束狀帶分泌。 性激素：由網(wǎng)狀帶所分泌，如脫氫表雄酮（DHEA）和雌二醇等。 通常指的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素。,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 【構(gòu)效關(guān)系】 甾體（steroid，類固醇）類化合物，共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為甾核環(huán)的C3上有酮基，C4-5 之間有雙鍵，C17 有 醇酮基。 糖皮質(zhì)激素共同結(jié)構(gòu)：C17 有羥基，Cl1 有氧。,1將可的松或氫化可的松的C1-2 改為雙鍵，則分別成為潑尼松和潑尼松龍，其影響糖代謝和抗炎作用比母體強(qiáng)45 倍，而水鹽代謝作用稍減弱。,2在潑尼松龍C

2、6 位上引入 甲基，即成甲潑尼龍，作用較潑尼松龍強(qiáng)。,3在潑尼松龍的C9 位上引入氟，C16 位上引入甲基，抗炎作用明顯提高，水鈉潴留作用大為減弱，如地塞米松（ 甲基）和倍他米松（ 甲基）；但C6、C9 同時(shí)引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留都明顯增強(qiáng)，如氟輕松，只能用于皮膚的局部抗炎。,4在潑尼松龍的C16 位上引入羥基，同時(shí)C9 位上引入氟，即成曲安西龍，其抗炎作 用加強(qiáng)，水鈉潴留作用幾無影響。,【分泌調(diào)節(jié)】 上午810 時(shí)氫化可的松血藥濃度達(dá)高峰，隨后下降，午夜12 時(shí)血藥濃度最低。 在非應(yīng)激狀態(tài)下成年人氫化可的松的每日分泌量為1020mg。應(yīng)激狀態(tài)下其分泌量可達(dá)正常的10 倍左右。 當(dāng)糖皮質(zhì)

3、激素在血中濃度增高時(shí)，與垂體的特異受體結(jié)合，使ACTH 的分泌受到抑制（即負(fù)反饋抑制）。,【體內(nèi)過程】 1吸收 口服易吸收，一次服藥作用可持續(xù)812h。 混懸劑肌內(nèi)注射吸收慢，一次注射后作用可維持24h。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可維持1 周。,2與CBG 結(jié)合 血液中75%與皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合。當(dāng)CBG 呈飽和狀態(tài)，游離氫化可的松濃度將迅速上升。 3分布 肝中最多，血漿次之。,4生物轉(zhuǎn)化 與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，最后與未結(jié)合的部分一起由尿排出。 可的松和潑尼松在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍才能發(fā)揮作用。 嚴(yán)重肝功能不全患者僅宜使用氫化可的松或潑尼松龍。 肝藥酶誘導(dǎo)劑加快糖皮質(zhì)激素分解，如

4、與苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平等合用時(shí)，須增加用量。,【生理效應(yīng)】 1糖代謝 增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。 2蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)淋巴結(jié)組織、結(jié)締組織、肌肉、脂肪及皮膚等處的蛋白質(zhì)分解。 超生理劑量可導(dǎo)致肌肉萎縮和身體虛弱、骨質(zhì)疏松，阻礙兒童的生長發(fā)育，并可引起負(fù)氮平衡，用生長激素防治無效 。,3脂肪代謝 長期用增高血清膽固醇含量，激活四肢皮下酯酶，使四肢脂肪減少，并使脂肪重新分布于面、上胸、頸、背及腹部和臀部 向心性肥胖。 糖尿病者可能誘發(fā)酮癥酸血癥。 4水和電解質(zhì)代謝 較弱的鹽皮質(zhì)激素作用，即潴鈉排鉀。 增加腎小球?yàn)V過率、拮抗抗利尿激素 利尿；,促進(jìn)鈣排出，抑制鈣吸收，長用可引起低鈣血癥

5、骨質(zhì)疏松。 【藥理作用】 1抗炎 很強(qiáng)抗炎，對(duì)細(xì)菌、病毒等病原微生物無影響，但能抑制感染性炎癥和非感染性（如物理性、化學(xué)性、機(jī)械性、過敏性）炎癥。,急性炎癥早期，抑制局部血管擴(kuò)張，降低毛細(xì)血管通透性，使血漿滲出減少、白細(xì)胞浸潤及吞噬作用減弱，改善紅、腫、熱、痛等癥狀； 慢性炎癥或急性炎癥的后期，抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連。,炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期反應(yīng)更是機(jī)體組織修復(fù)的重要過程。 糖抗炎同時(shí)也降低機(jī)體的防御功能 感染擴(kuò)散，傷口愈合遲緩。,抗炎環(huán)節(jié)： （1）抑制PLA2 減少具有擴(kuò)張血管作用的PG及LT生成，降低血管通透性。 （2）穩(wěn)定

6、溶酶體膜 阻止溶酶體內(nèi)如組織蛋白酶、多種水解酶釋出，減輕細(xì)胞和組織的損傷性反應(yīng)。,（3）降低毛細(xì)血管通透性 減少嗜堿性粒細(xì)胞對(duì)組胺釋放。 提高血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性 血管收縮； 抑制透明質(zhì)酸酶的活性 毛細(xì)血管通透性降低，炎癥減輕。,（4）抑制吞噬細(xì)胞功能 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)能力，抑制巨噬細(xì)胞趨化性。 （5）抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥區(qū)域的聚集。 （6）抑制炎癥后期肉芽組織的增生 抑制成纖維細(xì)胞DNA 的合成，抑制膠原蛋白及人結(jié)締組織粘多糖的合成，從而抑制肉芽組織的形成。,（7）抑制某些細(xì)胞因子及粘附分子產(chǎn)生 抑制白介素1、白介素3、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子和粘附分

7、子等的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而強(qiáng)烈抑制由此介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。 還能減少（NO）生成，減少炎癥部位血漿滲出而達(dá)到抗炎作用。 （8）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡,2免疫抑制與抗過敏 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，阻礙淋巴母細(xì)胞的增殖，加速致敏淋巴細(xì)胞破壞和解體，使血中淋巴細(xì)胞迅速降低。 不影響淋巴因子合成，但能抑制淋巴因子引起的炎癥反應(yīng)-對(duì)皮膚遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體組織臟器移植的排斥反應(yīng)具有抑制作用。,小劑量主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫。 抑制肥大細(xì)胞脫顆粒 過敏介質(zhì)釋放減少，減輕過敏性癥狀。 3抗內(nèi)毒素 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，緩和機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，緩解毒血癥狀。,4抗休克 超大劑量常用

8、于嚴(yán)重休克搶救，對(duì)中毒性休克療效尤好，對(duì)過敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定的療效 抗休克機(jī)制：除與抗炎、免疫抑制及抗內(nèi)毒素作用有關(guān)外，與下列因素相關(guān)： 降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)敏感性，解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。 穩(wěn)定溶酶體膜，減少產(chǎn)生心肌抑制因子的酶進(jìn)入血液。,5影響血液與造血系統(tǒng) 增強(qiáng)骨髓造血功能 血液中紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加。 大劑量使血小板和纖維蛋白原增多，縮短凝血時(shí)間。 使嗜中性粒細(xì)胞增多，但降低其游走、吞噬等功能； 使淋巴組織退化，抑制淋巴細(xì)胞分裂，使血中淋巴細(xì)胞減少； 減少血中單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。,6允許作用 對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作

9、用創(chuàng)造有利條件。 7其他作用 （1）退熱：對(duì)嚴(yán)重的中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。,（2）中樞興奮 欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對(duì)兒童可致驚厥或癲癇樣發(fā)作。 （3）促進(jìn)消化 大劑量可刺激胃產(chǎn)生過多的胃酸和胃蛋白酶，從而加快消化性潰瘍的進(jìn)展； 增加脂肪吸收，并對(duì)抗維生素D 促進(jìn)鈣吸收的作用。,（4）增加腎小球?yàn)V過率 若無生理劑量的糖皮質(zhì)激素的參與，腎臟功能降低，無法排出正常情況下的水負(fù)荷。 （5）促進(jìn)胎兒發(fā)育 妊娠晚期胎兒肺的結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)育，都需要糖皮質(zhì)激素的刺激。,【臨床應(yīng)用】 1腎上腺皮質(zhì)功能不全 腦垂體前葉

10、功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。?、腎上腺危象和腎上腺次全切除術(shù)后，給予適當(dāng)劑量維持正常生理作用。 2嚴(yán)重感染 中毒性感染或同時(shí)伴休克，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、結(jié)核性腦膜炎及敗血癥等;,應(yīng)用有效而足量的抗菌藥同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素作為輔助治療，有助于患者渡過危險(xiǎn)期。 3防止某些炎癥后遺癥 結(jié)核性腦膜炎、腦膜炎、胸膜炎、睪丸炎及燒傷等，早期使用糖皮質(zhì)激素可防止或減輕粘連及疤痕形成而引起的功能障礙；,眼科炎癥: 虹膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜炎等，有迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的作用； 對(duì)眼前部炎癥可局部用藥，眼后部炎癥需全身用藥； 急性炎癥收效快、復(fù)發(fā)少，慢性炎癥復(fù)發(fā)較多。 角膜潰瘍者

11、禁用。,4自身免疫性疾病 與異常免疫有關(guān)，機(jī)體內(nèi)形成自身抗體或針對(duì)自身組織的細(xì)胞免疫，引起機(jī)體損害或生理功能紊亂。 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、腎病綜合征及自身免疫性貧血等，應(yīng)用可緩解癥狀，但不能根治。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。,5器官移植排斥反應(yīng) 異體器官移植手術(shù)后可使用以抑制免疫性排斥反應(yīng)，與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用療效更好，并可減少兩藥的劑量。 6過敏性疾病 支氣管哮喘、血清病、血管神經(jīng)性水腫及過敏性休克等在病情嚴(yán)重或在應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療無效時(shí)，也可用糖皮質(zhì)激素治療，能抑制抗原-抗體反應(yīng)所致的組織損害和炎癥過程。,7休克 大劑量對(duì)各種休克均有一定的

12、療效，是搶救休克的重要藥物，但必須同時(shí)采用綜合性治療措施。 8血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等，能改善癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。,9皮膚病 局部應(yīng)用治療接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、肛門瘙癢等，宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松； 對(duì)天皰瘡及剝脫性皮炎等較嚴(yán)重的皮膚病仍需全身用藥。,【不良反應(yīng)】 1對(duì)代謝影響 （1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（ 庫欣綜合征）： 過多引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂： 滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、血鉀降低、肌無力、高血壓、高血脂、糖尿等，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。,患者應(yīng)給予低鹽、低糖、高蛋

13、白飲食，并在需要時(shí)應(yīng)用降壓藥、降血糖藥、氯化鉀。高血壓、動(dòng)脈硬化、水腫、糖尿病、心及腎功能不全者禁用或慎用糖皮質(zhì)激素。,（2）誘發(fā)或加重感染 由于抗炎不抗菌，且降低機(jī)體的防御功能，細(xì)菌易乘虛而入誘發(fā)感染或促使體內(nèi)原有病灶如結(jié)核、化膿性病灶等擴(kuò)散惡化，必要時(shí)應(yīng)并用有效抗抗菌藥。 （3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃腸黏膜對(duì)胃酸的抵抗力誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍，甚至引起出血或穿孔。,（4）骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合 減少鈣、磷在腸道的吸收并增加其排泄，且長期應(yīng)用抑制骨細(xì)胞活力骨質(zhì)疏松。兒童、絕經(jīng)期婦女、老年人較多見，嚴(yán)重者引起自發(fā)性骨折。 抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致傷口愈

14、合遲緩。 （5）延緩生長 抑制生長素分泌和造成負(fù)氮平衡，可影響兒童生長發(fā)育； 對(duì)孕婦偶可引起畸胎。,（6）神經(jīng)精神異常 個(gè)別患者可誘發(fā)精神病或癲癇；兒童大量應(yīng)用可致驚厥。 （7）白內(nèi)障、青光眼 大劑量長期應(yīng)用時(shí)，局部及全身用藥均可發(fā)生。此外，眼內(nèi)壓普遍升高，可誘發(fā)青光眼，還可誘發(fā)良性顱內(nèi)壓升高。,2長期大量應(yīng)用突然停藥引起的不良反應(yīng) （1）腎上腺皮質(zhì)功能不全 長期應(yīng)用尤其是連日給藥，體內(nèi)糖濃度高，通過負(fù)反饋抑制腦垂體前葉對(duì)ACTH 分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。 此時(shí)遇到嚴(yán)重應(yīng)激如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)腎上腺危象，如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。這種皮質(zhì)功能不全需半年甚至12 年才能恢復(fù)。,（2）反跳現(xiàn)象 原因可能是患者對(duì)糖產(chǎn)生依賴性或疾病癥狀尚未被完全控制所致。 此時(shí)常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再減量至停