1、多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展,1,PPT學(xué)習(xí)交流,2,PPT學(xué)習(xí)交流,醫(yī)學(xué)文摘1999，1：1-3,3,PPT學(xué)習(xí)交流,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong,4,PPT學(xué)習(xí)交流,多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)一般分為五類： 1. 復(fù)發(fā)緩解型（Relapsing-Remitting,簡(jiǎn)稱R-R型） 2. 繼發(fā)進(jìn)展型 (Secondary-Progressive ;SP) 3. 原發(fā)進(jìn)展型（Primary- Progressive;PP) 4. 進(jìn)展復(fù)發(fā)型（Progressive-Relapsi

2、ng;PR) 5.良性型（Benign type),5,PPT學(xué)習(xí)交流,6,PPT學(xué)習(xí)交流,病因及發(fā)病機(jī)制： 環(huán)境因素 環(huán)境因素可能主要是一組外源性傳染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促發(fā)帶有易感基因的個(gè)體發(fā)生多發(fā)性硬化。目前普遍認(rèn)為多發(fā)性硬化患者感染的病毒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白組分或少突膠質(zhì)細(xì)胞間存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與神經(jīng)髓鞘組分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推測(cè)病毒感染后體內(nèi)的T細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子，抗病毒抗體和補(bǔ)體等參與這一過(guò)程，與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起脫髓鞘病理改變，即分子摸擬學(xué)說(shuō)。,7,PPT學(xué)習(xí)交流,自身免疫 CD4+TH1的自動(dòng)反應(yīng)T

3、細(xì)胞參與了多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)理，這些細(xì)胞識(shí)別被巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞遞呈來(lái)的表面抗原，因而活化并分泌前炎癥細(xì)胞因子，從而上調(diào)了血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子及其配體和淋巴因子。自動(dòng)反應(yīng)T細(xì)胞粘附到血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上并分泌金屬蛋白酶，導(dǎo)致了血腦屏障基質(zhì)膜分解，活化的T細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥反應(yīng)。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,CD8 T細(xì)胞：少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元只能表達(dá)MHC類分子，不能將抗原遞呈給CD4 T細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一表達(dá)MHC類分子的細(xì)胞，能將髓鞘抗原遞呈給CD4 T細(xì)胞，損傷MHC類陰性的靶細(xì)胞，T細(xì)胞能識(shí)別MHC類相關(guān)抗原，在致病中起重要作用。CD8 T細(xì)胞能殺傷少突神經(jīng)

4、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元導(dǎo)致軸索損傷并形成正如腦MRI所見(jiàn)球形樣病灶。,9,PPT學(xué)習(xí)交流,10,PPT學(xué)習(xí)交流,多發(fā)性硬化MRI表現(xiàn) 臨床確診的MS病人約2/3可在T2WI上表現(xiàn)為皮層下白質(zhì)的高信號(hào)。典型MS病灶為多發(fā)的圓形或卵圓形病灶，大小從幾毫米到大于1厘米。側(cè)腦室旁的病灶也可以表現(xiàn)為扇型，.也有及少數(shù)病灶很大，成假腫瘤狀。大約10%-20%的T2WI高信號(hào)可同時(shí)出現(xiàn)T1WI低信號(hào)。,11,PPT學(xué)習(xí)交流,Fazekas的研究把T1WI低信號(hào)分為兩種：急性期，T1WI低信號(hào)相當(dāng)于不伴有結(jié)構(gòu)損傷的血管源性水腫，隨著炎癥反應(yīng)的消退，T1WI低信號(hào)會(huì)消失；慢性期，T1WI低信號(hào)，即所謂“黑洞（blac

5、k hole）”,標(biāo)志著嚴(yán)重的、不可逆的組織結(jié)構(gòu)損傷,也見(jiàn)于急性軸索損傷。,12,PPT學(xué)習(xí)交流,文獻(xiàn)探討了T2WI病灶總量（斑塊數(shù)目或斑塊體積）與臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系，已證實(shí)T2WI病灶總量與臨床表現(xiàn)明顯不符，與身體殘疾程度無(wú)關(guān)或關(guān)系微弱。但有一點(diǎn)仍然被公認(rèn)，T2WI病灶總量與認(rèn)知功能的損害明顯相關(guān)。,13,PPT學(xué)習(xí)交流,MRI對(duì)比增強(qiáng)：MS斑塊的強(qiáng)化形式受很多因素影響，如注射與掃描的間隔時(shí)間、對(duì)比劑劑量、BBB破壞程度、采集序列等。,14,PPT學(xué)習(xí)交流,MS的MRI對(duì)比增強(qiáng)研究主要集中在斑塊的強(qiáng)化形式、演變規(guī)律及強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間上，從而顯示其病理演變過(guò)程。公認(rèn)的觀點(diǎn)為新發(fā)病灶多為結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化

6、，漸變成環(huán)形、弓形，半環(huán)形至最后強(qiáng)化消失。未用激素治療的病例，可顯示持續(xù)強(qiáng)化的時(shí)間一般不超過(guò)6個(gè)月，激素治療后可顯示強(qiáng)化時(shí)間縮短。,15,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)比增強(qiáng)對(duì)檢測(cè)急性的、活動(dòng)的MS病灶敏感，但活動(dòng)病灶不一定強(qiáng)化。強(qiáng)化代表BBB的破壞，而有時(shí)反應(yīng)輕微的炎癥，不一定破壞BBB，但它卻代表病灶有活動(dòng)。,16,PPT學(xué)習(xí)交流,認(rèn)識(shí)典型和不典型脫髓鞘病灶,典型病灶 大?。?mm (T2W) 形態(tài)：圓形或橢圓形 分布：近皮層、天幕下、腦室周圍 數(shù)量：至少9個(gè)T2W高信號(hào)病灶，1個(gè)Gd增強(qiáng).(MRI 標(biāo)準(zhǔn)) 強(qiáng)化：環(huán)狀、半環(huán)狀,不典型病灶 腫瘤樣脫髓鞘病灶 孤立大腦半球脫髓鞘病灶 脫髓鞘病灶伴有Gd增

7、強(qiáng) 脫髓鞘病灶伴有明顯水腫 伴出血的病灶,應(yīng)該注意：病灶的不典型分布,17,PPT學(xué)習(xí)交流,典型病灶：T2WI,18,PPT學(xué)習(xí)交流,典型病灶：Gd-T1WI,19,PPT學(xué)習(xí)交流,典型病灶：腦室周圍,通常長(zhǎng)軸指向皮層下(Dawson Fingers) 至少3個(gè)病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn)),20,PPT學(xué)習(xí)交流,典型病灶：近皮層病灶,近皮層信號(hào)往往沒(méi)有規(guī)則的形狀 至少1個(gè)近皮層病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn)),21,PPT學(xué)習(xí)交流,典型病灶：脊髓,縱向長(zhǎng)度2個(gè)錐體高度 橫斷面不完全橫貫損害通常偏位 1個(gè)脊髓病灶相當(dāng)于1個(gè)腦內(nèi)病灶 增強(qiáng)少見(jiàn) 脊髓水腫少見(jiàn),22,PPT學(xué)習(xí)交流,不典型病灶：腫瘤樣,病例

8、: 男, 12 歲右側(cè)肢體無(wú)力伴麻木10天,23,PPT學(xué)習(xí)交流,病例 : 男, 64 歲反復(fù)發(fā)作肢體無(wú)力 腫瘤樣脫髓鞘,不典型病灶：腫瘤樣大病灶,24,PPT學(xué)習(xí)交流,不典型病灶：伴出血的病灶,病例: 男性，22歲發(fā)熱，頭痛1周，伴右肢活動(dòng)受限,25,PPT學(xué)習(xí)交流,典型和不典型發(fā)作,典型發(fā)作 急性起病 數(shù)天1、2周進(jìn)展 局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 在3、4周2、3月內(nèi)開(kāi)始緩解,不典型發(fā)作 爆發(fā)起病(數(shù)分鐘數(shù)小時(shí)) 亞急性起病(數(shù)周數(shù)月) 慢性/隱匿性起病 開(kāi)始緩解在數(shù)小時(shí)數(shù)天內(nèi) 數(shù)月無(wú)緩解,26,PPT學(xué)習(xí)交流,典型和不典型的病理形態(tài),脫髓鞘 炎癥反應(yīng) 軸索損害 膠質(zhì)增生 髓鞘再生,壞死 血管改變

9、少突膠質(zhì)細(xì)胞病變 神經(jīng)元病變,27,PPT學(xué)習(xí)交流,Diagnosis of MS: The McDonald criteria Ann Neurol. 2001;50:121, 2,1,Clinical relapse,1 (CIS), 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse, 2,1,none; clinical evidence sufficient,positive CSF AND dissemination in space in MRI: 9 cerebr

10、al T2-lesions or 2 spinal lesions or 4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion or positive VEP and 4-8 cerebral lesions or positive VEP and 4 zerebralen Lsionen and 1 spinal lesion AND dissemination in time in MRI or persistent progression for 1 year,dissemination in time in MRI or second relapse,dis

11、semination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression), 2,1,1,28,PPT學(xué)習(xí)交流,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S. 不需要其它輔助檢查的證據(jù) 但是通常MRI、CSF、VEP至少應(yīng)該有一項(xiàng)異常 如果上述檢查均無(wú)異常，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎，必需排除其它疾病,

12、McDonald criteria 2001,29,PPT學(xué)習(xí)交流,兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個(gè)病變的客觀證據(jù) MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；或 再一次不同部位的發(fā)作,McDonald criteria 2001,30,PPT學(xué)習(xí)交流,M.S.腦內(nèi)病變的MRI標(biāo)準(zhǔn)： 1個(gè)Gd增強(qiáng)的病灶或9個(gè)T2W高信號(hào)病灶； 至少1個(gè)天幕下病灶； 至少1個(gè)近皮層病灶； 至少3個(gè)腦室周圍病灶； 以上4項(xiàng)中具備3項(xiàng) 1個(gè)脊髓病灶可代替1個(gè)腦內(nèi)病灶 病灶在橫斷面直徑應(yīng)該在3mm以上 Data from Barkhof et al and Ti

13、ntore et al.,McDonald criteria 2001,31,PPT學(xué)習(xí)交流,一次發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù) MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,32,PPT學(xué)習(xí)交流,M.S. 病變時(shí)間多發(fā)的MRI標(biāo)準(zhǔn)： 臨床發(fā)作后3月或以上MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強(qiáng)病灶；如果無(wú)增強(qiáng)病灶，需要MRI隨訪，隨訪時(shí)間推薦為3月(不嚴(yán)格)，此時(shí)出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強(qiáng)病灶,符合時(shí)間多發(fā) Barkhof et al.,McDonald criteria 2001,33,PPT學(xué)習(xí)交流,一次發(fā)作,臨床上有一個(gè)的病變的客觀證據(jù)

14、 MRI顯示空間的多發(fā)；或 兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和 MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 第二次臨床發(fā)作；,McDonald criteria 2001,34,PPT學(xué)習(xí)交流,沒(méi)有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進(jìn)展性的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，提示為多發(fā)性硬化 陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和 空間的多發(fā)：a.9個(gè)或9個(gè)以上腦內(nèi)T2W病灶，或b. 2個(gè)或2個(gè)以上脊髓病灶，或c.4-8個(gè)腦內(nèi)病灶加1個(gè)脊髓病灶；或 異常的VEP伴有MRI上4-8個(gè)腦內(nèi)病灶或4個(gè)以下腦內(nèi)病灶加一個(gè)脊髓病灶；和 MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或 持續(xù)進(jìn)展1年； 符合上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)進(jìn)展型M.S.,McDonald crite

15、ria 2001,35,PPT學(xué)習(xí)交流,Diagnosis of MS: The McDonald criteria （2005 revised）, 2,1,Clinical relapse,1 (CIS), 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse, 2,1,none; clinical evidence sufficient,1 year of disease progression AND 2 of the following: (1) positive brai

16、n MRI findings (2) positive spinal cord MRI findings (3) positive CSF findings,dissemination in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions AND dissemination in time in MRI or second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progr

17、ession), 2,1,1,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,36,PPT學(xué)習(xí)交流,37,PPT學(xué)習(xí)交流,38,PPT學(xué)習(xí)交流,診斷定義,MS 完全符合標(biāo)準(zhǔn)，其它疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn) Possible MS 不完全符合標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)懷疑MS Not MS 在隨訪和評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其它能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷,39,PPT學(xué)習(xí)交流,早期診斷MS,CIS以及亞臨床狀態(tài) 首次臨床發(fā)作，臨床上可以有累及一個(gè)或多個(gè)CNS結(jié)構(gòu)的癥候 提示為MS的特殊臨床癥候 單側(cè)視神經(jīng)炎(伴疼痛) 部分性脊髓炎 Lh

18、ermittes syndrome Useless hand syndrome 局限的腦干和小腦癥候 復(fù)視/核間性眼肌麻痹 MRI病灶: 數(shù)量，部位，大小，形狀,40,PPT學(xué)習(xí)交流,累及視覺(jué)系統(tǒng)的CIS,區(qū)分是否為視神經(jīng)炎 非視神經(jīng)累及（eg：視網(wǎng)膜血管病 ） 非炎癥性視神經(jīng)?。╡g：假性腦瘤、中毒） 炎癥性視神經(jīng)?。╡g：結(jié)節(jié)病、膠原病 ） 頭顱MRI掃描存在2個(gè)或以上的白質(zhì)病灶 至少3mm 至少1個(gè)在腦室旁 橢圓形,41,PPT學(xué)習(xí)交流,累及脊髓的CIS,區(qū)分是否為脊髓炎 脊髓血管病（AVF） 結(jié)締組織病累及脊髓（SLE、Sjogren） 營(yíng)養(yǎng)代謝障礙 區(qū)分橫貫性脊髓炎和部分性脊髓炎 不

19、對(duì)稱 感覺(jué)受累明顯 通常沒(méi)有尿潴留 脊髓MRI掃描 病灶長(zhǎng)度2個(gè)椎體 橫斷面局灶病灶,42,PPT學(xué)習(xí)交流,累及腦干的CIS,脫髓鞘疾病常見(jiàn)的腦干綜合征 三叉神經(jīng)痛 前庭障礙 三叉神經(jīng)病，5-7顱神經(jīng)累及 不常見(jiàn)于脫髓鞘疾病的腦干綜合征 動(dòng)眼神經(jīng)病 Wallenberg綜合征 閉鎖綜合征,43,PPT學(xué)習(xí)交流,早期診斷MS的意義,開(kāi)始早期的治療與監(jiān)測(cè) 防止軸索損害 阻止表位擴(kuò)散 阻止炎癥免疫反應(yīng)惡性循環(huán),Early Strength, Long Benefit,44,PPT學(xué)習(xí)交流,表位擴(kuò)散 (Epitope spread),CNS損傷導(dǎo)致多種系統(tǒng)性免疫的抗原成分釋放 免疫攻擊反應(yīng)的擴(kuò)展并增強(qiáng)

20、器官特異性的自身免疫性疾病 兩種主要的類型: 分子間intermolecular epitope spread 分子內(nèi)intramolecular epitope spread,45,PPT學(xué)習(xí)交流,分子間 由一個(gè)髓鞘抗原擴(kuò)散到另一個(gè)髓鞘抗原 如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP，但隨著MOG（myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG ） 釋放，免疫反應(yīng)指向攻擊MOG 分子內(nèi) 在同一個(gè)特定的蛋白成分內(nèi)不同肽段擴(kuò)散 如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP 82-99，但隨著髓鞘的破壞，免疫反應(yīng)指向攻擊 MBP 102-118,表位擴(kuò)散 (Epitope spread),46,PPT學(xué)習(xí)

21、交流,MS臨床進(jìn)展與軸索損害,MS患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，特別是近期記憶障礙 這種認(rèn)知損害可以發(fā)生在早期患者脫髓鞘病變很小的情況下，并隨著疾病進(jìn)展逐漸加重,?!,47,PPT學(xué)習(xí)交流,T1WI “Black hole”反映急性軸索損傷,48,PPT學(xué)習(xí)交流,多發(fā)性硬化的治療原則,減輕癥狀 緩解遏止病程（減緩病情發(fā)展，減少?gòu)?fù)發(fā)） 改善病人生活質(zhì)量,49,PPT學(xué)習(xí)交流,MS治療的主要目的,抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展 防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā) 晚期采取對(duì)癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來(lái)的痛苦。,50,PPT學(xué)習(xí)交流,MS治療流程,51,PPT學(xué)習(xí)交流,治療的常見(jiàn)藥物,類固醇激素 甲基強(qiáng)的松

22、龍、地塞米松、強(qiáng)的松 免疫抑制劑 硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌 免疫調(diào)節(jié)劑 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Mylinex（2007，serono 口服） 其他 IVIG 新的藥物 Statins、copaxone、Antegren、T細(xì)胞疫苗,52,PPT學(xué)習(xí)交流,推薦的急性發(fā)作治療方案,大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療(level A) 對(duì)嚴(yán)重的頑固性發(fā)作(對(duì)IVMP反應(yīng)差)應(yīng)用血漿交換(level B),53,PPT學(xué)習(xí)交流,緩解期進(jìn)展期治療方案,54,PPT學(xué)習(xí)交流,干擾素beta 抑制T-細(xì)胞激活和向腦內(nèi)遷徙,55,PPT學(xué)習(xí)交流,干擾素beta 抑制巨噬細(xì)胞激活和其介導(dǎo)的脫髓鞘,56,PPT學(xué)習(xí)交流,干擾素beta 抑制激活T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用,57,PPT學(xué)習(xí)交流,干擾素治療的主要不良事件,58,PPT學(xué)習(xí)交流,何時(shí)停藥或改變治療方