1、腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展,紹興市中醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,內(nèi)容提要,一、靶向治療藥物概述 二、靶向藥物分類及代表藥物簡介 三、分子靶向藥物面臨的問題 四、常見腫瘤靶向藥物選擇的靶點檢測,一、靶向治療藥物概述,手術(shù) 局部治療，射頻，介入,放療 局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞,化療細(xì)胞毒藥物 殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞,靶向治療 特異性抑制腫瘤生長關(guān)鍵途徑,免疫治療 激發(fā)機體特異性免疫應(yīng)答,腫瘤的主要治療方式,1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。 美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)

2、了19個此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。 目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項,不同抗腫瘤藥物作用機制,傳統(tǒng)化療的缺點,非特異性殺傷 耐藥 療效達(dá)到平臺 某些腫瘤治療困難 毒副反應(yīng)明顯,1,2,3,4,選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞,具有更高的療效，毒性更低,對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用,對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用,靶向藥物優(yōu)點,靶向治療,腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從

3、而提高療效、減少毒副作用的一種方法。,靶向治療層次,器官靶向,某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤的介入治療、射頻熱療等。,細(xì)胞靶向,分子靶向,只針對某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞，如I131、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。,針對腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療（阻斷癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中某一個分子靶點），抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法。,分子靶向治療,在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞上的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并

4、發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,具有生物相關(guān)性,在重要的器官和組織中無明顯表達(dá),是一種對惡性表型非常重要的大分子,能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測,與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,1,2,3,4,5,理想的腫瘤靶點,人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況,腫瘤高EGFR表達(dá) : 非小細(xì)胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌 14 - 90% 結(jié)直腸癌 45 - 80% 胃癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌 35

5、 - 60% 頭頸癌 70 90%,高表達(dá)通常與以下有關(guān): 浸潤 轉(zhuǎn)移 疾病晚期 預(yù)后差 對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒,理想的靶向抗腫瘤藥物,與靶分子高特異性結(jié)合 與靶分子結(jié)合時呈高親合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透 穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期 與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng),二、靶向藥物分類及代表藥物簡介,（一）分子靶向治療藥物分類,目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn) 按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等 根據(jù)作用機制分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：

6、如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米,FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體,目前常用小分子靶向藥物,小分子表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼 Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑： imatinib (Glivec，格列衛(wèi)) 多靶點激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼,目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物,1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。 從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域

7、，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。 20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。,單克隆抗體的組成成分,早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。 近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65，人源化抗體含95，人型抗體含100的人蛋白。 抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即莫單抗(-momab)為鼠源性、昔單抗(-xima

8、b)為嵌合型、珠單抗(-zumab)為人源化、 目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。,單克隆抗體的結(jié)構(gòu),單克隆抗體分類,抗腫瘤單抗分兩類： 1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等； 2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxa

9、r)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。,單抗的結(jié)構(gòu)特點,體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤； 分子小、消除快，半衰期短，累積毒性?。?所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除； 循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細(xì)胞的競爭作用??； 能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。,單克隆抗體抗腫瘤機制,單克隆抗體治療實體瘤存在的難題,1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)； 2）實體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障； 3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂

10、貴； 4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。,（二）、代表藥物臨床應(yīng)用,利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)-抗CD20單克隆抗體,可與CD20特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū),人源恒定區(qū),人源IgG1的Fc片斷,利妥昔單抗,1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。,復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。 CD20 陽性彌

11、漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8 個周期聯(lián)合治療。,臨床適應(yīng)癥,1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。 作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?- 抗HER-2單克隆抗體,1）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌； 2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ； 3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)

12、合，用于未接受過化療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。,臨床適應(yīng)癥,2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥) -抗EGFR單克隆抗體,（1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽

13、性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。 （2）美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。 （3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。 西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物,臨床適應(yīng)癥,2.小分子酪氨酸激酶抑制劑,1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。 酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生

14、成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。 對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。,細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑。單一靶點的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果。 多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。 近年來，美國FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。,2001年5月10日，美國

15、FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。,伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)),伊馬替尼可能作用機制,細(xì)胞核,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,c-Kit 受體,伊馬替尼應(yīng)用前,伊馬替尼,阻斷 ATP結(jié)合,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制,細(xì)胞膜,ATP 結(jié)合受體激酶部分,c-kit的配體為干細(xì)胞生長因子,臨床適應(yīng)癥,1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者； 2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者。,2002年7月，美國FD

16、A批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。,吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）,臨床適應(yīng)癥,1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨

17、床試驗進(jìn)一步證實。 3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。 對東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好,病例,28歲, 男, 不吸煙 病史: 咳血痰, 痰和肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)診斷腺癌 既往治療方案： 健擇+ 順鉑*2,PD 吉非替尼靶向治療 250mg QD。,治療前后CT比較,注意事項,升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47，這可能降低吉非替尼療效。 吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3

18、A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。,索拉非尼（Sorafinib，多吉美）,2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物 作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳

19、導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。,治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,臨床適應(yīng)癥,3、抗腫瘤血管生成藥,上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。 從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。 以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。,經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin)用于結(jié)直

20、腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。,血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移,目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。 靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已

21、存在的脈管系統(tǒng)23 mm外大小。,血管生成的“開關(guān)”,作用機制,1）其消除促血管形成因子作用； 2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移； 3）抑制基底膜降解。 4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；?一項關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加 據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。,抗血管生成藥分類,1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競爭結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMCICII和針對VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)

22、。 2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。 3)針對血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。 此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物如沙利度胺。,骨髓毒副作用輕,抗血管生成藥臨床優(yōu)勢,針對性強,不易產(chǎn)生耐藥,抗瘤譜較廣,抗血管生成藥的缺點,難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果； 易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)； 最佳用藥時間和劑量尚未確定； 治療獲益時間短暫； 有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳。,代表藥物臨床應(yīng)用,貝伐單抗是第一個FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床

23、的抗血管生成靶向制劑。 與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。,貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。?可與VEGF特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū),人源IgG1的Fc片斷,血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵驅(qū)動因素,1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Ro

24、senberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,貝伐單抗作用機制,1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。 2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。 3）2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。,臨床適應(yīng)癥,用藥注意事項,最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性

25、心力衰竭。 最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 貝伐單抗需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。,恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。 作用機制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。 與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的多重內(nèi)藥，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。,重組人血管內(nèi)皮抑

26、素（rh-endostatin，恩度）,臨床適應(yīng)癥,聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的期非小細(xì)胞肺癌患者。 臨床實踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。,注意事項,在臨床使用時，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。 過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。 有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測。 常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥 。 過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。,三、抗腫瘤靶向藥物存

27、在的問題,1.需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展,用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā) 伊馬替尼 用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個月失效 厄洛替尼片中位有效時間8個月。 所有靶向藥物，緩解時間有限。,2.價格昂貴,每月花費在2-10萬之間。 研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三百萬分之零點零三。 銷售價格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/合 5260元/合 重組人血管內(nèi)皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄羅替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 貝伐單抗 400mg:16ml/盒 30000元,3.毒性,靶向藥物不可能完全選擇性作

28、用于腫瘤細(xì)胞。 靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。 此外，靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對機體的影響也不容忽視。已有報道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；厄羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能,4.分子靶標(biāo)策略,分子靶標(biāo)策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。 針對某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。 分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。,5.靶點相同、治療結(jié)果不同,西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。 前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治