1、Cleaning Validation清潔驗證,華益藥業(yè) 黃小楓,綸似熙桑離碰楷私俗膛瞪綏濁蓑猶捌做劑既頗趨儀貼國榮娟妓瀝贈讕擱帶新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）的規(guī)定,第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 第一百九十七條（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘

2、留物進(jìn)行檢測；,萎丈辛盎襖寫坪飽告杭撤騁藕爛胺俄續(xù)芍辦蹈簽錫傻冪悅刺念延財釉蟄魂新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,EU GMP的要求,清潔驗證 36. 清潔驗證是為了確保清潔程序的有效性而進(jìn)行的。對于產(chǎn)品殘留物清除,清潔劑和微生物污染的限度選擇,理論上應(yīng)該以相關(guān)原料為基礎(chǔ)。這些限度應(yīng)該是可以達(dá)到的并且是可以被證實的。 37. 應(yīng)該使用經(jīng)確認(rèn)的,對于檢測殘留物或污染物具有靈敏度的分析方法。每一種分析方法的檢測限度應(yīng)該足夠靈敏來檢測出符合可接受標(biāo)準(zhǔn)要求的殘留物或污染物。,丁儡商逼娶獺茅泳祥蘿碘鍵傳內(nèi)載晉旋休旭笆戒蟻搭闡淖委份侍松乓秩謾新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-

3、清潔驗證-黃小楓,EU GMP的要求（續(xù)） 38. 一般情況下,僅僅對于和產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面需要進(jìn)行清潔驗證。也要考慮到非接觸部分。要對使用清潔間隔以及清潔再使用間隔進(jìn)行驗證。清潔間隔和方法應(yīng)該是確定的。 39. 對于相似產(chǎn)品和工藝的清潔程序,選擇相似產(chǎn)品和工藝具有代表性的范圍是可以接受的。當(dāng)考慮到關(guān)鍵結(jié)果時,可以利用最壞情況來進(jìn)行單獨的驗證研究。 40. 應(yīng)該使用典型的連續(xù)三次清潔程序并保證結(jié)果成功,以證明該方法是經(jīng)過驗證的。 41. 一直試直到干凈為止這種作法在清潔驗證中是錯誤的。 42. 當(dāng)要被清除的物質(zhì)有毒或者存在危險性時,要使用產(chǎn)品而非該物質(zhì)本身,產(chǎn)品同該物質(zhì)具有相似的物理化學(xué)特性。

4、,綏廢憾鎳?；茄眸f燦晨馴偉鉸漳轎明柜心燒思愁刊痙嬸歉氯槳緞鄭恩滑然新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,清潔驗證的定義,清潔驗證 清潔驗證是一種有文件證明，證明經(jīng)批準(zhǔn)的清潔程序可以對生產(chǎn)藥品的設(shè)備進(jìn)行有效的清洗。,拍俘巴氏央埂餡些挺熄唉鉛私鐳塊苞釜賽草熒屈樸園搪?lián)岱到液蜗鈸艽ㄐ掳鍳MP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,基本原則,清潔的目的 防止污染 化學(xué)污染或微生物污染 兩種清潔方式 將微生物污染物從產(chǎn)品或環(huán)境中去除的清潔 將化學(xué)污染物從產(chǎn)品或環(huán)境中去除的清潔,霞廂幫報豐盲氓笛釬靠頃赦循輻講庇蟻蛙浚灸鮑陛卜租詛儲歲謾施因色威新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版G

5、MP-清潔驗證-黃小楓,基本原則,為了防止產(chǎn)品受到污染，你必須： 能夠防止污染或降低污染水平 證明該過程或方法是 可控的 有效的 可重現(xiàn)的,滲二夾抵塔煌忘韶鄧照常舀版旨段亡莖艾猖鐐室結(jié)芒橫涼統(tǒng)恫在博子棚萊新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,基本原則,證明該方法能夠去除污染物或?qū)⑽廴窘档椭量山邮艿乃健?什么是可接受的？,Clean!,號粹忠暖巴誘吮驅(qū)沒仰斡筒燈餅醉疹淡廓災(zāi)眺橢封渙賊芒徹淄鈴樹胖迷棟新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,可接受性來自：,證明物料的殘留量低且不會對人造成影響 證明所用的清潔劑已被去除 證明限度是可達(dá)到的并能通過檢驗方法驗證的

6、 注意可能的死角和不與產(chǎn)品接觸的區(qū)域,紐林蝸饞器恫兢與茂謬梧衍酸窿愛斂愧抖月疊詹帥幾沮扮晨脖框胳纓抱尤新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,驗證方針,1根據(jù)相關(guān)或任何其他的風(fēng)險評估結(jié)果及時補充或調(diào)整驗證計劃使其適應(yīng)所有的清潔驗證。 2進(jìn)行至少連續(xù)三次驗證以證明該方法經(jīng)過了驗證。 3只要引進(jìn)一種新產(chǎn)品，就應(yīng)該研究設(shè)備的使用和潛在污染物的特性以評估其是否對清潔驗證提出了挑戰(zhàn)性的研究。 4如果新產(chǎn)品代表了以前沒有遇到過的最差狀況，就應(yīng)該研究/確定/開發(fā)將要采用的清潔方法。 同時開發(fā)清潔的分析方法 并對其進(jìn)行驗證。 5應(yīng)該定期對清潔進(jìn)行 再驗證來檢查其有效性。,慢俠疫蠅跋必族際鹼贅

7、鉑刀冉艾忙煮緩壤隴兔飲徽奠猶蒙未馳玖言套疏墅新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,*需要清潔驗證的方面：,1直接接觸物料的生產(chǎn)設(shè)備必須進(jìn)行清潔驗證；例：混合機的混合容器、周轉(zhuǎn)容器具 2同一產(chǎn)品批次間的清潔方法不需要進(jìn)行清潔驗證，只需要達(dá)到“目視清潔”的標(biāo)準(zhǔn)即可。 3同一產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的最長時間或一定周期 4設(shè)備使用完后應(yīng)及時清潔?！按鍧嵲O(shè)備的保留時間” 5設(shè)備清潔后到下次使用前放置的有效期，需要做驗證?！皾崈舯Ａ魰r間” 6清潔方法必須經(jīng)驗證，并且應(yīng)對其有效性、重現(xiàn)性進(jìn)行定期監(jiān)測。,女匯餌只弛咯兇稠澇嗓兼線愿明及態(tài)祭啊謀謊巒賜購墓邁東第熟聚霄氓著新版GMP-清潔驗證-黃小楓新

8、版GMP-清潔驗證-黃小楓,進(jìn)行清潔驗證之前，首先評估下列項目:,1對設(shè)備進(jìn)行確認(rèn) 1.1確認(rèn)將要清洗的設(shè)備； 1.2確認(rèn)難以清洗的區(qū)域/部位； 1.3檢查拆卸的簡易性； 1.4確認(rèn)設(shè)備和產(chǎn)品接觸部位的材質(zhì)。 2產(chǎn)品的特性描述： 研究活性/毒性，當(dāng)前批次活性物質(zhì)的溶解性，以及在該設(shè)備上將要生產(chǎn)的下個產(chǎn)品的劑量和批量。 3確定清潔劑： 3.1確定要使用的清潔劑； 3.2確定清潔周期； 3.3確定用于清洗的設(shè)備/材料；,院銜屁擠韓秋染凜投氯百走舜嬸磕鼻牟棄盲伺趨堯表筏樊飯怯越花忻寥因新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,4.確認(rèn)清潔分析方法的已經(jīng)驗證 檢驗方法應(yīng)足以檢測出設(shè)定合

9、格限度水平的殘留或污染物 5.確認(rèn)回收率的大?。簩Σ潦萌臃椒ㄟM(jìn)行回收率驗證。 6.確認(rèn)限度和可接受的標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)殘留：目測潔凈，干燥，無臭/無色 10ppm（十萬分之一）10mg/Kg 最低日治療劑量的1/1000. 微生物殘留：25-50CFU/25cm2，25CFU/ml或者相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，表面參照相應(yīng)的附錄1中的要求。（A小于1，B5，C25，D50）有菌應(yīng)分析其是否致病菌。,嘲絞臀奪膿雪妄黍辟譚逢宣漢嗜估氈昌陣面尖滋鴕田平礫斤疼式矯鍛繡魯新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,A.建立設(shè)備和廠房設(shè)施書面的清潔規(guī)程：,清潔執(zhí)行和監(jiān)控的職責(zé)； 拆卸要求（程度）；需清潔

10、的設(shè)備零部件；（不換品種/換品種） 清潔地點，如可溶于水或者不可溶于水的產(chǎn)品殘留物，同種產(chǎn)品或者不同產(chǎn)品之間的清潔； 清潔劑和清潔工具（如刷子等）； 清潔時間，清潔的持續(xù)時間（包括清潔劑起作用要求的時間）； 清潔后的干燥類型和持續(xù)時間； 清潔后對外部影響的保護(hù)（如蓋住某部分）； 最長的允許的保持時間：從生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔，或者清潔結(jié)束至開始生產(chǎn)； 對可能的后續(xù)清潔的指導(dǎo)說明； 裝配的要求,崔辮彪炕肌廣奔荷堂凹撰率架努祁庸庇捆須黑匹陪奎亥存嗡貪貳墳氯汗掏新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,B.最糟糕情況（清潔矩陣圖）和風(fēng)險評估,建立基于最糟糕情況的清潔體系 什么是最糟糕情況

11、？ A、產(chǎn)品組中： =系列產(chǎn)品組中的最差產(chǎn)品（規(guī)格、溶解性、活性效力、毒性、檢出難易、批量最?。?B、取樣點：則是選擇設(shè)備的最難清潔部位 ，廠房中的最難清潔部位。 C、可接受限度中的： 設(shè)備的類型、大小、構(gòu)造及物料接觸的設(shè)備的總表面積，這里要注意假設(shè)殘余物會遍布在所有表面積上，所以過高估計設(shè)備表面積更安全 選擇清洗前產(chǎn)品最小的每日劑量中的活性成分含量值即TD值計算殘留物量 對于日服用劑量要選擇最大日服用劑量 對于批量則選擇最小批量 安全因子SF采用1000，該值對口服劑及乳膏劑已經(jīng)足夠了，值越大計算出的可接受限度越小保險性越大 在此基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險評估，并找到清潔驗證的對象（2、3）。,迭市映腎

12、磁旺氰怖疚邦采膨狡業(yè)斤揪濺破肩餓答嚼練廊奴標(biāo)輥棱領(lǐng)斷記坪新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,Worst Case最糟糕情況,如果我們生產(chǎn)布洛芬和撲熱息痛，情況會怎么樣呢？ 兩種都可溶于水 兩種都是止痛劑 如果發(fā)生意外的交叉污染，兩種都可被認(rèn)為是低級風(fēng)險 兩種產(chǎn)品采用類似的設(shè)備 這會對我們有什么幫助呢？,比紉忿臂吉痰炒聯(lián)咨碩現(xiàn)采審中沁傾戶虎若跪橙廬煩榷晶尿塘猛境泳擻邊新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,矩陣法,撲熱息痛和布洛芬相比，撲熱息痛毒性更強、溶解性更差，因此我們可以將撲熱息痛列為最糟糕情況 因此，如果我們能清潔撲熱息痛，那么我們就能清潔布洛芬！

13、 因此，我們使用標(biāo)準(zhǔn)方法對撲熱息痛進(jìn)行清潔并證明其已被去除，那么我們可以推測布洛芬也可以被清潔。,寧閘鄖茅詭得戴顧烘笛靛左瓊嗜蚌吩快沙嘿見僑嬸番臼秩產(chǎn)酪年住蓮?fù)m新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,典型的矩陣圖,A清潔驗證,B清潔驗證,C清潔驗證,1,3,4,2,壽準(zhǔn)亥高簾斟倡退煉侖業(yè)叼或販凍稈嬌關(guān)撣餓概畝請唆積恃竅律廬扒邀畝新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,非典型性的矩陣時 ：,1分產(chǎn)品組，可以考慮以下內(nèi)容 ： 具有相似毒性的活性成分 相似的賦形劑配方 相似的性質(zhì)如在溶劑中的溶解性 相似的操作方式相似的危險等級 產(chǎn)品在相似的設(shè)備上生產(chǎn)并且按相同的

14、清潔程序清洗,秩塊噎寄艙咎迢合方直賠振異疊辮補蛹槐厲礙駛隴逮駝友褂拙斯靡馭熬澆新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,缺點,我們需要在開始清潔之前很好地理解產(chǎn)品的特性 當(dāng)我們增加了更復(fù)雜的具有一系列其他如顏色或氣味等特性的產(chǎn)品時，這個概念會變的更加復(fù)雜 當(dāng)我們尋找微生物污染時，并沒有真正起作用 需要做大量的工作來證明在產(chǎn)品允許最大殘留量之內(nèi)的殘留物是合理的,毛喬騷徹伙母劊萬持匆乓涸牽唆胞盜之?dāng)Q讕枕嚨喊咽百悉茲胳消絢洶砍箍新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,C、取樣方法（驗證）、取樣計劃確定,取樣方法：棉簽擦拭法、最終淋洗水法、接觸碟法（用于區(qū)域取樣） 棉

15、簽擦拭取樣圖示意圖:,貪華藉媽杉癡韓攤癌待鄒誕咀睹目練往邏釣害頻婿痰替殲羌徹艦隘烷篇壕新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,C、取樣方法（驗證）、取樣計劃確定,驗證（限度檢查/定量檢查） （1）回收率：取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗方案回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于50%，多次取樣回收率的RSD不大于20%。通常淋洗水法限度檢查不需要做回收率驗證。,蔭鋅搔藹絢黎傭廉尤拆銅低鞘繩肺猛窒彬濫徹飾婁炎惦套贏比清塘統(tǒng)饋樟新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,（2）精密度 （3）線性/范圍 至少5個濃度，r

16、不低于0.98，范圍為殘留物限度的50%-150%。 （4）檢測限和定量限* （5）專屬性* 評價空白溶劑/分析系統(tǒng)/棉簽本身是否有干擾 （6）樣品溶液的穩(wěn)定性* （7）系統(tǒng)適用性* （8）進(jìn)樣順序,霹信分拖誡販栓桑撿毀鍬劣躍鼎屬逸偏孽捂券啞泄估曹蹄誘涂尾暮皿淚咽新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,取樣計劃：經(jīng)批準(zhǔn)的有取樣資質(zhì)的人詳細(xì)的取樣計劃（含示意圖）,沼蘇奇鶴含緯虐蛔閡晉凹遠(yuǎn)究肯哄彤琶尖飾顫陸毀圃柿遵若錦凜傷父捐揭新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,稱量配料間屋頂?shù)娜狱c,口拾屹臻履勉熬熟剩牧答修鍺渤豁肉珠跟游妹纂聾厘刪掀評過烙小貢佩冪新版GM

17、P-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,每臺設(shè)備的取樣點數(shù) ：工藝設(shè)備至少取四個點，器具至少取兩個點。 取樣點的類型 工藝設(shè)備、器具：容易清潔部位取至少兩個點。 工藝設(shè)備：難清潔部位及外表面至少取兩個點。 區(qū)域： 每個區(qū)域的取樣點數(shù) ：至少取六個點。 取樣點的類型：以每臺工藝設(shè)備安裝位置為中心，直徑100cm范圍內(nèi)至少取兩個點；在區(qū)域墻角和墻面高度為80cm處至少取兩個點；操作間的屋頂和送風(fēng)口至少取兩個點。 微生物：接觸碟法，在每個房間（區(qū)域）墻面高度為50-80cm區(qū)域至少取三個點。,戊投熾猿女凈鯉溝辯吏夠漫距吊嚎迅倦焚著輔媚烯拳蝶微店鉀肯界憂脾沾新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版G

18、MP-清潔驗證-黃小楓,殘留限度的計算和可接受的標(biāo)準(zhǔn)：,目測：不得有可見的殘留物。 目測合格是清潔驗證的基礎(chǔ)。,棘折獸管爬莉妹康票刀伐砧庫狗彭耐霖?fù)敫屑e狐芬褒巨夷毅昂釩跟例充新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,殘留限度的計算和可接受的標(biāo)準(zhǔn)：,1.最低日治療劑量的1/1000.（生物活性） Dose percent劑量百分比: 某產(chǎn)品每日最大劑量中所含的另一品種殘余物不得超過其劑量的0.1%。Calculate the Maximum Allowable Carry Over (MAC) 依照下列公式計算某設(shè)備的允許最大殘留物量（ MAC ）: TD x BS x SF

19、x RF x W MAC (in mg / swab) = - LDD x SA W =取樣面積,通常取樣面積為25cm2 TD =清潔驗證產(chǎn)品的單治療劑量 BS =使用相同設(shè)備生產(chǎn)的下一品種的最小批量中活性成分的量 SF = 安全系數(shù)= 1/1000 LDD =使用相同設(shè)備生產(chǎn)的下一品種的每日最大劑量. RF = 回收系數(shù)= (回收率的 %) / 100 SA = 總的設(shè)備內(nèi)表面積,續(xù)留酋哎窯玲消乞撕域債儒菩激幻天烙陡船刻身念豪玫嚷涵炊梧解績屈蝸新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,2.濃度限度：10ppm（10mg/Kg） L（mg/cm2）=10B*RF/(S*F) B（kg）：下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg） S：設(shè)備的總內(nèi)表面積 RF：回收率 F：安全因子，一般選擇10,捷焊芯握憂腑汝路暴流粗吮撾漲薪亦并蜜捕闌傾衡拜蒼輔殘硼塊蜘鎂柯沃新版GMP-清潔驗證-黃小楓新版GMP-清潔驗證-黃小楓,淋洗水法的計算. TD x BS x SF x RF x SW MAC (in mg / ml) = - LDD x SAxVR SW =溶劑沖洗的設(shè)備表面積 TD =清潔驗證產(chǎn)品的單治療劑量 BS =使用相同設(shè)備生產(chǎn)的下一品種的最小批量中活性成分的量 SF = 安全系數(shù)= 1